用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。

如伴有以下至少一种疾病或条件，则认为具有进展为重症COVID-19的高风险因素：

• 高龄（如：≥ 60岁）
• 肥胖或超重（如：体重指数[BMI]＞25 kg/m²）
• 目前吸烟者
• 慢性肾脏疾病
• 糖尿病
• 免疫抑制性疾病或免疫抑制治疗
• 心血管疾病（包括先天性心脏病）或高血压
• 慢性肺病（如：慢性阻塞性肺病、哮喘[中度至重度]、间质性肺疾病、囊性纤维化和肺动脉高压）
• 镰状细胞病
• 神经发育性疾病（例如：脑性麻痹、唐氏综合征）或导致医学复杂性的其他病症（如：遗传或代谢综合征和重度先天性异常）
• 活动性癌症
• 需要相关医疗性支持（与COVID-19无关）（如：气管切开术、胃造瘘术或正压通气等）

本品的批准使用不仅限于上述医学状况或因素，其他医学状况或因素（如：人种或种族）也可能使个体患者处于进展为重症 COVID-19的高风险，应权衡个体患者的获益与风险。

本品为附条件批准上市，需后续对所附条件相关研究数据评估后确认其用于中国患者的有效性和安全性。

奈玛特韦片150mg/利托那韦片100mg

口服。本品可与食物同服，也可不与食物同服（见【临床药理】）。片剂需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。

本品为奈玛特韦片与利托那韦片的组合包装。奈玛特韦必须与利托那韦同服。如不与利托那韦同服，奈玛特韦的血浆药物浓度水平可能不足以达到所需的治疗效果。

剂量

推荐剂量为奈玛特韦300 mg（150 mg×2片）联用利托那韦100 mg（100 mg×1片），每 12 小时一次口服给药，连续服用5天。在 COVID-19 确诊以及出现症状后 5 天内尽快服用本品。如果患者在开始本品治疗后因重症或危重 COVID-19 需要住院，也建议完成 5 天的治疗。

如果患者漏服一剂本品但未超过通常服药时间的8小时，则应尽快补服并按照正常的给药方案继续用药。如果患者漏服且超过8小时，患者不应补服漏服的剂量，而应按照规定的时间服用下一剂量。请勿为弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。

特殊人群

肾功能不全

轻度肾功能不全患者（eGFR ≥ 60至<90 mL/min）无需调整剂量。

在中度肾功能不全患者（eGFR ≥ 30 至<60 mL/min）中，应将本品的剂量减少至奈玛特韦/利托那韦150 mg/100 mg，每12小时一次，持续5天，以避免过度暴露。

重度肾功能不全（eGFR<30 mL/min）患者不应使用本品，包括血液透析下的终末期肾病（ESRD）（见【注意事项】和【临床药理】）。

肝功能不全

轻度（Child Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能不全患者无需调整本品剂量。重度（Child Pugh C 级）肝功能不全患者不应使用本品。

在经实验室确诊新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的非住院成人受试者中进行的II/ III 期、随机、双盲、安慰剂对照的C4671005研究（EPIC-HR研究）中，共2,224例有高风险进展为重症的新型冠状病毒感染（COVID-19）成人受试者，接受了至少一剂本品（奈玛特韦/利托那韦 300 mg/100 mg，n=1,109）或安慰剂（n= 1,115）给药。

本品的安全性特征基于临床试验和自发报告中的不良反应。

表1按照系统器官分类和出现频率列出了这些不良反应。频率定义如下：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 到 < 1/10）、偶见（≥1/1,000 到 < 1/100）、罕见（≥1/10,000 到 < 1/1,000）以及未知（无法从目前的数据中估计）。

表 1： 本品的不良反应

对本品中的活性成份 或任何辅料过敏的患者禁用。

本品不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆药物浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。本品不得与强效CYP3A诱导剂联用，否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。

表 2：禁止与本品联用的药品

鉴于CYP3A诱导剂停用后的延迟效应，即使最近停用了列在上表中的药物，也不能立即开始本品治疗（见【药物相互作用】）。

考虑到近期停用 CYP3A 诱导剂会导致本品起效延迟以及需要在症状出现后 5 天内使用本品，应考虑采用多学科方法（例如，涉及医生和临床药理学专家）来确定开始使用本品的适当时间。

与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险

管理接受多种伴随用药的高风险 COVID-19 患者出现的药物相互作用（DDI）可能很复杂，需要全面了解与所有伴随用药发生的相互作用的性质和程度。对于某些患者，应考虑采用多学科方法（例如，涉及医生和临床药理学专家）来管理 DDI，特别是在停用伴随用药、减少其剂量或必须监测副作用的情况下。

本品对其他药物的影响

正在接受经CYP3A代谢药品治疗的患者开始服用本品（一种CYP3A抑制剂），或已接受本品治疗的患者开始服用经CYP3A代谢的药品，均可能升高经CYP3A代谢药品的血浆浓度（见【药物相互作用】）。

本品与钙调磷酸酶抑制剂和mTOR抑制剂的合并用药

需要咨询多学科小组（例如，包括医生、免疫抑制治疗专家和/或临床药理学专家），通过密切和定期监测免疫抑制剂血清浓度并根据最新指南调整免疫抑制剂的剂量来处理合并用药的复杂性（参见【药物相互作用】）。

其他药物对本品的影响

使用抑制或诱导CYP3A的药品可能会分别升高或降低本品的浓度。

这些药物相互作用可能导致：

有临床意义的不良反应；随着合并用药的暴露量增加，可能导致严重、危及生命或致命性事件。

随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。

本品治疗作用的丧失，可能出现病毒耐药的情况。

禁止与奈玛特韦 /利托那韦联用的药品见表2（见【禁忌】），与本品可能有显著相互作用的其他药品见【药物相互作用】。在本品治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性；应在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。

超敏反应：

本品已有速发严重过敏反应和其他超敏反应的报告（见【不良反应】）。本品的成分之一利托那韦已有中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征的病例报告。如果出现有临床意义的超敏反应或速发严重过敏反应的体征和症状，应立即停用本品并开始适当的药物治疗和/或支持治疗。

严重肾功能不全：

没有关于严重肾功能不全患者（包括ESRD患者）的临床数据。根据药代动力学数据（见【临床药理】），在严重肾功能不全患者中使用本品可能会导致过度暴露，并产生潜在毒性。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。因此，本品不应用于严重肾功能不全（eGFR<30 mL/min，包括血液透析下的ESRD患者）的患者。

严重肝功能不全：

目前尚无严重肝功能不全患者的药代动力学和临床数据。因此，本品不应用于严重肝功能不全的患者。

肝脏毒性:

接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。

血压升高：

在本品治疗期间曾有高血压病例的报告，通常是非严重和短暂的。应特别注意老年患者，包括定期监测血压，因为他们发生高血压严重并发症的风险更高。

出现HIV-1耐药的风险：

HIV-1感染未得到控制或未确诊的患者，如果联用奈玛特韦和利托那韦，可能发生HIV-1对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。

辅料

奈玛特韦片含乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。

奈玛特韦片和利托那韦片每片钠含量低于1 mmol （23 mg），即基本上“无钠”。

对驾驶和操作机器能力的影响：

目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。

有生育潜能的女性

尚无妊娠期间使用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险；育龄女性在本品治疗期间以及本品治疗结束后7天应避免怀孕。

利托那韦与激素类避孕药联用时可能降低后者的疗效。应建议使用复方激素类避孕药的患者在本品治疗期间以及停用本品后的一个月经周期内使用有效的替代避孕方法或额外的屏障避孕方法（见【药物相互作用】）。

妊娠

妊娠女性使用本品的数据有限。只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。

动物研究数据表明，奈玛特韦在兔中可见发育毒性（胎仔体重降低），但在大鼠中未见此类证据（见【药理毒理】）。

大量妇女在妊娠期间暴露于利托那韦，这表明与基于人群的出生缺陷监测系统中观察到的发生率相比，出生缺陷发生率没有增加。动物实验数据显示利托那韦具有生殖毒性（见【药理毒理】）。

哺乳期

目前尚无哺乳期使用本品的数据。

尚不清楚奈玛特韦是否会分泌至人或动物乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。已发表的数据中，关于人乳中存在利托那韦的报告有限。尚无关于利托那韦对母乳喂养新生儿/婴儿的影响或药物对泌乳量影响的信息。无法排除对新生儿/婴儿的风险。本品治疗期间以及本品治疗结束后7天应停止哺乳。

生育力

尚无关于本品或单独使用利托那韦对生育力影响的人体数据。

奈玛特韦和利托那韦，单独进行试验，对大鼠生育力均未见影响（见【药理毒理】）。

本品在 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

参考成人用药。目前不建议对老年患者进行剂量调整。

在EPIC-HR研究中接受本品治疗的1109例患者中，140 例(12.62%)为65岁及以上。

其他药物对本品的影响

奈玛特韦和利托那韦均为 CYP3A 的底物。

本品与诱导 CYP3A 的药物合用可能会降低奈玛特韦和利托那韦的血浆浓度，进而降低本品的疗效。

本品与抑制 CYP3A4 的药物合用可能会升高奈玛特韦和利托那韦的血浆浓度。

与CYP3A诱导剂卡马西平合用

多次口服卡马西平片 100~300mg 与奈玛特韦片/利托那韦片 300mg/100mg 联用后，与单独给药相比，联合给药的奈玛特韦的AUC_inf、C_max分别降低约55%、43%。AUC_inf、C_max校正几何均值比及90% CI分别为44.50%（33.77%~58.65%）、56.82%（47.04%~68.62%）。

表中数据为几何平均值（几何%CV），其中T_max为中位数（范围），t_1/2为算术平均值±SD。后面表格相同。

与CYP3A抑制剂伊曲康唑合用

多次口服伊曲康唑口服溶液 200mg 与奈玛特韦片/利托那韦片 300mg/100mg 联用后，与单独给药相比，奈玛特韦的AUC_tau、C_max分别增加约39%、19%。奈玛特韦的AUC_inf、C_max校正几何均值比及90% CI分别为138.82%（129.25%~149.11%）、118.57%（112.50%~124.97%）。

本品对其他药物的影响

CYP3A4底物药物

奈玛特韦/利托那韦是CYP3A的强效抑制剂，可升高由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。因此，奈玛特韦/利托那韦不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高可能导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用（见【禁忌】）。仅当获益大于风险时，才应考虑与其他可能导致潜在显著相互作用的CYP3A4底物（见【禁忌】）合用。

在临床相关浓度下，奈玛特韦在体外对CYP2B6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8或CYP1A2无可逆性抑制作用。体外研究结果显示，奈玛特韦可能是CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9的诱导剂，临床相关性未知。基于体外数据，奈玛特韦抑制BCRP、MATE1、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3、OCT1和OCT2的可能性较低。在临床相关浓度下，奈玛特韦可能抑制MDR1和OATP1B1。

CYP2D6底物药物

基于体外研究，利托那韦对几种细胞色素P450（CYP）亚型具有高度亲和力，并可能抑制其氧化作用，顺序如下：CYP3A4>CYP2D6。本品与CYP2D6底物药物合用可能升高CYP2D6底物的浓度。

P-糖蛋白底物药物

本品对P-糖蛋白（P-gp）也具有高度亲和力，对该转运蛋白具有抑制作用；因此在伴随治疗情况下应小心谨慎。应进行密切的药物安全性和疗效监测并可相应地减少剂量，或避免同时使用。

本品可能诱导CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的葡萄糖醛酸化和氧化作用，从而增加通过这些途径代谢的部分药品的生物转化，并可能导致此类药品的系统暴露量降低，从而降低或缩短其疗效。

使用本品进行的专门药物相互作用研究表明，药物相互作用主要归因于利托那韦。因此，与利托那韦有关的药物相互作用适用于本品。

与CYP3A4底物咪达唑仑合用

与咪达唑仑口服溶液2mg单剂量口服给药相比，咪达唑仑口服溶液与多剂量奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg联合给药后，咪达唑仑的AUC_inf、C_max的几何平均值分别增加约14倍和4倍。咪达唑仑的AUC_inf、C_max的校正几何均值比及90% CI分别为1430.02%（1204.54%~1697.71%）、368.33%（318.91%~425.41%）。 本品不得与CYP3A4底物米达唑仑联用（见【禁忌】）。 

与P-gp底物达比加群酯合用

与达比加群酯胶囊75mg单剂量口服给药相比，达比加群酯胶囊与多剂量奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg联合给药后，达比加群酯的AUCinf、Cmax的几何平均值分别增加约1.9倍和2.3倍。达比加群酯的AUC_inf、C_max的校正几何均值比及90% CI分别为194.47%（155.29%~243.55%）、233.06%（172.14%~315.54%）。与本品合用预期会增加达比加群酯的血药浓度，从而增加出血风险。应减少达比加群酯的剂量或避免同时使用。 

影响利托那韦水平的药物

与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用会降低利托那韦血清水平。这是由于圣约翰草（贯叶连翘）能够诱导药物的代谢酶。因此不得将本品与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用。如果患者正在服用圣约翰草（贯叶连翘），应停止服用，如果可能，还应检查病毒水平。停止服用圣约翰（贯叶连翘）草后利托那韦的水平可能会增加，可能需要调整其使用剂量。停止圣约翰草（贯叶连翘）治疗后，其诱导作用可能还会持续至少两周（参见【禁忌】）。

利托那韦的血清水平还可能受到合用药物（如地拉韦定，依非韦仑，苯妥英和利福平）的影响。这些相互作用请参见以下药物相互作用的列表。

利托那韦和蛋白酶抑制剂、非蛋白酶抑制剂类抗反转录病毒药物、其它非抗反转录病毒药物的相互作用：

药物相互作用-利托那韦与蛋白酶抑制剂

药物相互作用-利托那韦与非蛋白酶抑制剂类抗反转录药物

利托那韦对合用的非抗反转录病毒药物的影响

已有报道称，当利托那韦与丙吡胺，美西律或奈法唑酮合用时，出现过心脏和神经系统事件。不能排除药物相互作用的可能。

除了以上列举的药物相互作用，因为利托那韦蛋白结合率较高，应当考虑药物合用时，由于配伍药物蛋白结合置换，可能会增加治疗和毒性反应。

本品与合用的非抗反转录病毒药物的相互影响

本品药物过量的治疗应包括一般支持性措施（包括监测生命体征和观察患者的临床状态等）。本品用药过量没有特效解毒剂。

药代动力学

已在健康受试者中开展了奈玛特韦/利托那韦的药代动力学研究。

中国健康受试者空腹单次、多次口服奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg后，奈玛特韦T_max的中位值在第1天、第10天分别为1.76h、2.00h，C_max的几何均值在第1天、第10天分别为3082ng/mL、4500ng/mL，AUC₁₂（第1天）、AUC_tau（第10天）几何均值分别为19660ng•hr/mL、32010ng•hr/mL。多次给药后奈玛特韦的半衰期T_1/2约为 6.8h。C_max、AUC_tau的蓄积比分别为1.461、1.627。（具体见“种族”）

利托那韦为CYP3A4抑制剂，与奈玛特韦联用后可增加奈玛特韦系统暴露量，且奈玛特韦的半衰期稍有延长。

境外研究数据显示，健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂250mg后AUC_inf、AUC_last、C_max的几何均值分别为3513ng•h/mL、3318ng•h/mL、883.1ng/mL，半衰期T_1/2约为5.6h；单次口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片250mg/100mg后奈玛特韦AUC_inf、AUC_last、C_max的几何均值分别为28220ng•h/mL、27600ng•h/mL、2882ng/mL，半衰期T_1/2约为6.9h。

表中数据为几何平均值（几何%CV），其中T_max为中位数（范围），t_1/2为算术平均值±SD。后面表格相同。

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片250mg/100mg~750mg/100mg，奈玛特韦暴露量增加比例小于剂量增加比例。多次口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片75mg/100mg~500mg/100mg后，奈玛特韦暴露量增加比例小于剂量增加比例，奈玛特韦在第2天达到稳态。第5天与第10天的暴露相当，蓄积约为第1天的2倍。

吸收

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg后，血浆奈玛特韦C_max、AUC_last、AUC_inf的几何均值分别为2210ng/mL、22450h·ng/mL、23010h·ng/mL，T_1/2为6h，中位T_max为3h。血浆利托那韦C_max、AUC_last、AUC_inf的几何均值分别为359.3ng/mL、3414h·ng/mL、3599h·ng/mL，T_1/2为6h，中位T_max为4h。

食物对口服吸收的影响

与空腹相比，奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg与高脂餐同服后，AUC升高约20%，C_max升高约61%。

分布

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg后，奈玛特韦和利托那韦的表观分布容积VZ/F分别为109.4L、234.0L。奈玛特韦和利托那韦的人血浆蛋白结合率分别约为69%、98~99%。

代谢

体外研究表明，奈玛特韦是人MDR1（P-gp）和CYP3A的底物，非BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3和OCT2的底物。奈玛特韦主要由CYP3A4代谢，能可逆性和时间依赖性地抑制CYP3A4和MDR1。在临床相关浓度下，奈玛特韦对其它CYP酶无诱导作用，对CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8或CYP1A2无可逆性抑制作用。

人肝微粒体进行的体外研究表明，利托那韦主要是CYP3A的底物，同时也是CYP2D6的底物，CYP2D6参与了异丙噻唑氧化代谢物（M-2）的形成。利托那韦对CYP3A具有抑制作用，对CYP2D6的抑制作用弱于CYP3A。

利托那韦与奈玛特韦联用时，能够抑制奈玛特韦的代谢。奈玛特韦在血浆中主要以原型存在，排泄物（尿液和粪便）存在少量的水解代谢产物M5（12.1%）和M8（4.2%）。

消除

与利托那韦联用时，奈玛特韦主要以原型经肾脏排泄。健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片300mg/100mg后，尿液和粪便中的排泄量分别为剂量的49.6%、35.3%。

使用¹⁴C放射性同位素标记的利托那韦人体研究显示利托那韦主要经肝胆系统清除。粪便中可回收大约86%的放射性同位素标记物，包括部分未被吸收的利托那韦。

特殊人群

年龄和性别

尚未考察年龄、体重、性别对奈玛特韦/利托那韦药代动力学的影响。

儿科人群

尚未在年龄＜18岁的受试者中开展临床研究。

种族

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg后，中国健康受试者的奈玛特韦系统暴露高于非中国人群，AUC₁₂升高约14%，C_max升高约39%。多次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg后，中国健康受试者的奈玛特韦稳态系统暴露低于非中国人群，AUC_tau降低约4%，C_max降低约4%。

肾功能不全患者

奈玛特韦的暴露量随着肾功能不全严重程度的增加而增加。

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片100mg/100mg后，与肾功能正常受试者相比，轻度（eGFR ≥60至<90mL/min）、中度（eGFR ≥30至<60mL/min）、重度肾功能不全（eGFR<30mL/min）受试者的AUC_inf增加约24%、87%、204%，C_max增加约30%、38%、48%。

肝功能不全患者

尚未在重度肝功能不全受试者中开展临床研究。

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片100mg/100mg后，与肝功能正常受试者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh Class B）受试者的血浆奈玛特韦的暴露（AUC_inf、C_max）与健康受试者的暴露相当。

本品在经实验室确诊感染SARS-CoV-2 的非住院、有症状的成人受试者中开展了一项II/III期、随机、双盲、安慰剂对照研究（EPIC-HR研究）。该研究纳入受试者为年龄≥18岁，且至少有以下一种进展为重症的高风险因素：糖尿病、超重（BMI>25kg/m²）、慢性肺病（包括哮喘）、慢性肾脏疾病、目前吸烟者、免疫抑制疾病或免疫抑制治疗、心血管疾病、高血压、镰状细胞病、神经发育性疾病、活动性癌症、需要相关医疗性支持、或60岁及以上（不考虑合并疾病）。COVID-19症状发作≤5天的受试者被纳入研究。研究排除了既往有COVID-19感染或COVID-19疫苗接种史的患者。

受试者随机（1:1）接受本品（奈玛特韦 /利托那韦 300 mg/100 mg）或安慰剂口服给药，每12小时一次，持续5天。主要疗效指标是截至第28天内发生COVID-19相关住院或任何原因死亡的受试者比例。在改良意向性治疗（mITT）分析集 [症状发作≤3天内接受治疗且基线时未接受或预期不会接受 COVID-19 治疗性单克隆抗体（mAb）治疗的所有受试者]、mITT1分析集（症状发作≤5天内接受治疗且基线时未接受或预期不会接受 COVID-19治疗性mAb治疗的所有受试者）和 mITT2 分析集（症状发作≤5天内接受治疗的所有受试者）中对主要疗效指标进行了分析。

共有2,113例受试者被随机至本品或安慰剂。基线时，平均年龄为45岁，其中12%的受试者为65岁及以上（3%为75岁及以上）；51%为男性；71% 为白人，4%为黑人或非裔美国人，15%为亚裔；41%为西班牙裔或拉丁美洲裔；67%的受试者在症状出现≤3天内开始研究治疗；80%的受试者体重指数[BMI]≥25 kg/m²（36% BMI≥30 kg/m²）；11%患有糖尿病；不到1%的研究人群有免疫缺陷；49%的受试者在基线时血清检查显示阴性，49%血清检查显示阳性。平均（标准差）基线病毒载量为 4.71 log₁₀ 拷贝/mL（2.89）；27%的受试者的基线病毒载量 >10⁷（拷贝/mL）；6.0%的受试者在随机化时已接受或预期会接受COVID-19治疗性mAb治疗，故被排除出mITT和mITT1分析集。两个治疗组中的主要 SARS-CoV-2 变异株为Delta株（99%），多数为亚型 21J。

本品组和安慰剂组之间的基线人口统计学和疾病特征分布均衡。

mITT1 分析人群的主要疗效指标结果见表 3。对于主要疗效指标，mITT1分析人群中截至第28 天COVID-19相关住院或任何原因死亡的发生率，试验组和安慰剂组分别为0.9%（9/977）和6.5%（64/989）。

表 3： 症状发作后 5 天内接受给药且基线时未接受 COVID-19 单克隆抗体(mAb)治疗的非住院 COVID-19 成人患者中的疗效结果（mITT1 分析集）

缩略语：CI = 置信区间；COVID-19 =新型冠状病毒感染；mAb = 单克隆抗体；mITT1 = 改良的意向性治疗 1（随机分配至研究治疗干预组、接受至少 1 次研究治疗干预、截至第 28 天有至少 1 次基线后访视、在基线时未接受且预期不会接受 COVID-19 治疗性 mAb 治疗，且接受治疗时 COVID-19 症状发作不超过 5 天的所有受试者）  
b. 由于GCP质量问题，事后删除133名参与者的数据后，数据分析集已更新

在mITT 和mITT2 分析人群中观察到一致的结果。mITT 分析人群共纳入1,318 例受试者。其中，本品组的事件发生率为0.75%（5/671），安慰剂组为6.80%（44/647）。 

在mITT1分析人群中，对从症状发生至开始接受治疗的天数（≤3天，>3天）、基线疾病严重程度（轻度、中度）、年龄（<65岁、≥65岁）、性别（男性、女性）、人种（白人、亚洲人、黑人或非洲裔、其他）、身体指数（BMI<25 kg /m²，BMI≥25且<30 kg /m²，BMI≥30 kg /m²）、基线病毒载量（< 4 log₁₀ 拷贝/mL、≥ 4 log₁₀ 拷贝/mL；或< 7 log₁₀ 拷贝/mL、≥ 7 log₁₀ 拷贝/mL）、基线 SAR-CoV-2 血清学检测（阴性、阳性）、合并疾病数量（0-1、2-3、≥4）、基线合并疾病或状态[吸烟（是、否）、糖尿病（是、否）、免疫抑制性疾病或免疫抑制治疗（是、否）、慢性肺病（是、否）、高血压（是、否）、心血管疾病（是、否）、慢性肾脏疾病（是、否）、装置依赖（是、否）、HIV感染（是、否）、镰状细胞病（是、否）、神经发育性疾病（是、否）、癌症（是、否）]等进行了亚组分析，在mITT2分析人群中对已接受/预期会接受 COVID-19 mAb 治疗（是、否）进行了亚组分析。结果显示，除了事件数极少或因没有受试者发生事件而无法进行统计学检验的情况外，绝大多数亚组主要疗效的点估计值与总人群的主要疗效趋势相同。

在mITT分析人群中，在第5天时，本品治疗与安慰剂相比使鼻咽样本中病毒载量下降约0.9 log₁₀ 拷贝/mL。在mITT1和mITT2分析人群中观察到相似的结果。

在mITT分析人群中，截至第28天达到所有目标体征/症状持续缓解的时间，试验组和安慰剂组分别为12天和15天；截至第28天达到所有目标体征/症状持续消退的时间，试验组和安慰剂组分别为16天和18天。在mITT1和mITT2分析人群中观察到相似的结果。

药理作用

作用机制

奈玛特韦是一种SARS-CoV-2 主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制SARS-CoV-2 Mpro可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。

利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度。

抗病毒活性

体外抗病毒活性

奈玛特韦对正常分化的人支气管上皮（dNHBE）细胞（一种原代人肺泡上皮细胞系）的 SARS-CoV-2 （USA-WA1/2020 分离株）感染表现出抗病毒活性，药物暴露3天后，EC50 和 EC90 值分别为 62 nM和181 nM。

在P-gp抑制剂存在下，在Vero E6-TMPRSS2细胞中评估了奈玛特韦相对于Omicron亚分支BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, 和 XBB.1.5的抗病毒活性。奈玛特韦相对于Omicron亚分支的EC₅₀中值为83 nM（范围：39-146 nM），EC50值≤USA-WA1/2020分离株的1.5倍。

此外，在Vero E6 P-gp基因敲除细胞中评估了奈玛特韦对SARS-CoV-2 α，β，γ，δ，λ，Mu和Omicron BA.1变异株感染的抗病毒活性。奈玛特韦的中位EC50值为25 nM（范围：16-141 nM）。β是测试中最不敏感的变异株，相对于USA-WA1/2020，EC₅₀值倍数变化为3.7。其他变异株的EC50值倍数变化相对于USA-WA1 / 2020≤1.1。

细胞培养和生化试验中的抗病毒耐药性

已通过多种不同的方法确定了可能与奈玛特韦耐药性相关的SARS-CoV-2 M^pro残基，这些方法包括 SARS-CoV-2 耐药性选育、携带Mpro置换突变的重组SARS-CoV-2病毒的试验，以及采用发生氨基酸置换突变的重组 SARS-CoV-2 M^pro 进行的生化试验。表4列出了在细胞培养中经奈玛特韦选择的SARS-CoV-2 M^pro置换以及M^pro置换组合。所列的单个M^pro 置换可能单独存在，也可能伴随其他 M^pro 置换。请注意，M^pro S301P 和 T304I 置换覆盖了 M^pro C末端 nsp5/nsp6 切割位点的 P6 和 P3 位。细胞培养中其他 M^pro 切割位点的置换与奈玛特韦耐药性的产生不相关。这些置换的临床意义尚不清楚。

表4 细胞培养中经奈玛特韦选择的 SARS-CoV-2 M^pro 氨基酸置换（EC50 变化大于 5 倍）

与野生型SARS CoV 2相比，大多数单独和某些双重M^pro氨基酸置换使SARS CoV 2对奈玛特韦的敏感性下降，导致EC₅₀升高（变化小于5倍）。三重和某些双重M^pro氨基酸置换通常使 EC50升高至大于野生型的5倍。这些置换的临床意义有待进一步探索。

病毒载量反跳

在EPIC-HR研究的本品和安慰剂亚组中，不论受试者有何种COVID-19症状，在第10天和/或第14天均观察到治疗后鼻腔病毒RNA反跳。EPIC-HR研究的本品组和安慰剂组均有受试者发生病毒反跳，但数据上本品组的发生率更高（6.3% vs 4.2%）。COVID-19病毒反跳和症状复发未见进展为重症，包括住院、死亡或耐药性出现。

毒理研究

遗传毒性

奈玛特韦的Ames试验、人淋巴母细胞 TK6 细胞体外微核试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。

利托那韦的Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性

奈玛特韦

在一项大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠自交配前14天开始、整个交配期每天一次经口给予奈玛特韦，雄性大鼠持续给药32次，雌性大鼠持续给药至妊娠第6天。剂量高达1000 mg/kg/天[系统暴露量（AUC₂₄）相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量（300 mg/100 mg、每日两次）下的4倍]时，未见奈玛特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。

妊娠大鼠和妊娠兔分别于器官发生期（大鼠：妊娠期第6-17天；兔：妊娠第6-19天）经口给予奈玛特韦，以评估对胚胎-胎仔发育的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在最高至1000 mg/kg/天剂量（AUC₂₄相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的8倍）下未见对胚胎-胎仔发育的明显影响。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在未见明显母体毒性的1000 mg/kg/天剂量（AUC₂₄相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的10倍）下，可见胎仔体重的降低（降低9%）。在最高达1000 mg/kg/天的剂量下，未见其他明显发育毒性（畸形和胚胎-胎仔致死性）。在300mg/kg剂量（AUC₂₄相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的3倍）下未见对兔胚胎-胎仔发育的影响。

在围产期毒性试验中，在1000mg/kg/天剂量(AUC₂₄约为奈玛特韦／利托那韦人推荐治疗剂量下的10倍）下可见子代绝对体重较低（为对照组的0.92倍）的非不良影响。

利托那韦

利托那韦在奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的2倍（雄性）和4倍（雌性）暴露量下对大鼠生育力无影响。

妊娠大鼠（15、35 和 75 mg/kg/天）和妊娠兔（25、50 和 110 mg/kg/天）分别于器官发生期（大鼠：妊娠第6~17天；兔：妊娠第6~19天）经口给予利托那韦。在系统暴露量（AUC）约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的4倍时，在大鼠和兔中均未见利托那韦的致畸性证据。在大鼠出现母体毒性的剂量（AUC约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的4倍）下，可见早期重吸收、骨化延迟和发育异常的发生率增加，以及胎仔体重下降。在大鼠母体毒性剂量（AUC约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的5倍）下，也可见隐睾发生率略有增加。在兔母体毒性剂量（以体表面积计，约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的11倍）下，可见重吸收、窝仔数减少和胎仔体重下降。

在一项围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期第6天至出生后第20天给予利托那韦 15、35和60 mg/kg/天（以体表面积计，约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的3倍），未见发育毒性。

致癌性

奈玛特韦尚未开展致癌性研究。

在小鼠和大鼠中进行了利托那韦的致癌性研究。在雄性小鼠中，剂量为50、100 和200 mg/kg/天时，肝脏中腺瘤以及合并腺瘤和癌的发生率呈剂量依赖性增加，高剂量下雄性动物的暴露量（以AUC计）约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量人体暴露量的2 倍。在以上试验剂量下，雌性动物中未见致癌性，高剂量下雌性动物的暴露量约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下人体暴露量的4 倍。在以7、15 和 30 mg/kg/天的剂量给药的大鼠中，未见致癌性，高剂量下的暴露量约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下人体暴露量的36%。

其它毒性

利托那韦

利托那韦重复给药毒性研究发现的主要靶器官为肝脏、视网膜、甲状腺和肾脏。肝脏变化涉及肝细胞、胆汁和吞噬细胞，并伴随肝酶升高。在利托那韦的所有啮齿类动物研究中均可见视网膜色素上皮增生和视网膜变性，但在犬中未见这些病变。超微结构证据显示，这些视网膜改变可能继发于磷脂沉积症。然而，临床试验未见药品引起眼部改变的证据。停用利托那韦后，所有甲状腺变化均可恢复。人体临床研究未见甲状腺功能检查结果发生有临床意义的变化。在大鼠中观察到肾脏改变，包括肾小管变性、慢性炎症和蛋白尿，被认为属于种属特异性自发性疾病。此外，在临床试验中未见有临床意义的肾脏异常。

密封，不超过25℃保存。

铝塑泡罩包装。每板含奈玛特韦片（粉色）4片和利托那韦片（白色）2片。5板/盒。

包装示意图

24个月

JX20220014

国药准字HJ20220006

名 称：Pfizer Limited

注册地址：Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装

包装企业1名称：Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

包装地址：Betriebsstaette Freiburg, Mooswaldallee 1, Freiburg, D-79090, Germany

包装企业2名称：Pfizer Italia SRL

包装地址：Localita Marino Del Tronto, Ascoli Piceno, I-63100, Italy

组合包装中奈玛特韦片

企业名称：Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

生产地址：Betriebsstaette Freiburg, Mooswaldallee 1, Freiburg, D-79090, Germany

组合包装中利托那韦片

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生产地址：Unit III, 22-110, Industrial Development Area, Jeedimetla, Hyderabad, Telangana, In-500 055, India

名    称：辉瑞投资有限公司

地    址：上海市南京西路1168号中信泰富广场36层

邮政编码：200041

电    话：400 910 0055

网    址：www.pfizer.com.cn

2022年02月11日

2022年03月29日；2022年11月18日；2023年07月13日；2023年07月14日；2024年03月14日 ；2024年03月19日