CDK4/6抑制剂是治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌的重要药物。随着药物可及性的提高，临床使用明显增加，药物不良反应的问题也需要更多的关注。血栓栓塞，尤其是静脉栓塞（VTE）是需要特别关注的问题。
本文根据多篇研究报道，比较了各类CDK4/6抑制剂引起血栓栓塞的风险以及对患者预后的影响，并根据《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》建议，总结了针对CDK4/6抑制剂引起此类不良反应的预防和管理。
1. CDK4/6抑制剂引起血栓栓塞的风险
CDK4/6抑制剂引起的静脉栓塞（VTE）主要包括：深静脉血栓、盆静脉血栓、脑静脉窦血栓、锁骨下和腋静脉血栓、下腔静脉血栓以及肺栓塞。1 乳腺癌患者出现VTE的风险是非肿瘤患者的3-4倍，而接受了内分泌治疗和化疗的患者这一风险甚至会高达5-10倍。2
一项随机对照试验的系统综述和荟萃分析揭示了接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与单独内分泌治疗的HR+/HER2-MBC发生静脉栓塞的风险。2 此研究对8个CDK4/6抑制剂随机对照试验（RCT）进行了荟萃分析，图1展示了HR+/HER2-MBC患者接受含CDK 4/6抑制剂的方案与对照组发生静脉栓塞的汇总相对风险，CDK4/6抑制剂组中发生VTE事件的总数为56例（2%），而对照组为10例（0.5%）；出现VTE的汇总相对风险比（RR）为2.62（95%置信区间1.21-5.65，p=0.01）。
此外，本研究也针对三种不同CDK4/6抑制剂的临床研究治疗组和对照组出现VTE的事件数和比例进行了Meta分析，表1列出了接受含 CDK 4/6 抑制剂治疗方案与对照组的HR+/HER2-MBC患者静脉血栓栓塞的汇总相对风险比，实验结果表明：阿贝西利治疗组出现VTE的相对风险比最高（RR=6.77，p=0.009）, 具有统计学意义，哌柏西利组和Ribociclib组的相对风险比相当，RR分别为2.33和2.19，p值分别为0.38和0.13。由于阿贝西利的高风险VTE，FDA说明书明确黑框警告。3，4
分析FDA不良事件报告系统，发现三种不同CDK4/6抑制剂引起血栓栓塞的类型和风险也各不相同。5 由图2可知，阿贝西利的深静脉栓塞（DVT）风险相对较高，ROR（报告比值比）=1.98（95%置信区间1.22–3.19）；哌柏西利和Ribociclib的脑血管事件风险相对较高，哌柏西利的ROR=1.22（95%置信区间1.07–1.38）；Ribociclib的心肌梗死风险相对较高，ROR=1.82（95%置信区间1.33–2.48）。
2. CDK4/6抑制剂引起血栓栓塞的患者结局
血栓栓塞事件的发生对于患者的预后有何影响呢？一篇FDA关于不良事件的系统报告或许能够告诉我们答案。5
表2汇总了此报告中的部分人口统计结果，报告显示在228，443例血栓栓塞事件中，1722例曾使用过CDK4/6抑制剂，血栓栓塞占CDK4/6抑制剂不良事件的3.5%。相较于未发生栓塞事件的患者，出现栓塞事件的患者有较高的死亡率（12.5%和10.8%）、危及生命比率（6.7%和1.1%）、致残率（1.5%和0.4%）、住院率（52.8%和16.9%）；以及合并有心血管疾病的比例较高（26% vs 15.7%），而针对三种不同的CDK4/6抑制剂，患者出现栓塞时间的不一致。Ribociclib组出现最早，平均时间为46天，阿贝西利组和哌柏西利组出现时间相对较晚，约治疗后100多天。需要注意的是，真实世界CDK4/6抑制剂治疗的临床实践观察到出现VTE的中位时间约为10个月，提示对患者要进行长期的教育。6
CDK4/6抑制剂治疗出现静脉栓塞的患者预后较差。和没有出现栓塞的患者比较，栓塞患者无进展生存期（图3a）和总体生存率（图3b）获益明显下降6。
3. CDK4/6抑制剂引起血栓栓塞的预防和管理
鉴于VTE的发生直接影响患者的生活质量和长期预后，死亡和并发症的风险明显增高。因此，CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。如果血栓没有危及生命的情况下，通常可以继续抗肿瘤治疗，同时根据相关科室意见进行抗血栓治疗。1 对于栓塞事件应该进行早期警惕，并对有心血管风险因素（包括高血压、冠状动脉疾病、既往血栓栓塞发作、近期手术干预、老年、心力衰竭、创伤伴骨折、肥胖以及遗传性和获得性易栓症）的患者进行心脏病学会诊。还需要对VTE进行长期监测，尤其是有诊断体征和典型症状的患者，如水肿、突发腿部肿胀、血栓性静脉炎、呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促和心动过速。5
以下是《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》1 中对于CDK4/6抑制剂静脉血栓栓塞管理的推荐：
| CDK4/6抑制剂的剂量调整 | 干预管理措施 |
|---|---|
|
● 如确诊VTE，立即中断治疗并请相关科室进行干预 ● 如果VTE没有危及生命，可以继续抗肿瘤治疗，结合抗血栓治疗 |
告知患者应立即报告血栓的任何体征或症状，如四肢疼痛或肿胀、呼吸短促、胸痛、呼吸急促和心动过速 |
4. CDK4/6抑制剂的静脉栓塞事件需要解决的问题
有学者提出了CDK抑制剂相关血栓需要解决的问题3，包括：血栓形成的病理生理特点是什么？不同CDK4/6抑制剂的药效学和/或药代动力学差异是否可以解释临床试验中报告的VTE的发生率不同？例如，阿贝西利抑制CDK4的效力是CDK6的14倍，这一特征与其他CDK抑制剂不同。肿瘤学家在处方CDK4/6抑制剂时是否应考虑对有VTE病史或风险的患者进行药物血栓预防等等。
总结：
综上，不同CDK4/6抑制剂引起的VTE的类型和风险各不相同，且出现血栓栓塞事件的患者具有较高的死亡率、致残率和住院率，预后较差，PFS和OS获益明显下降。因而，为了预防和管理栓塞，首先要长期监测患者状态，疑似血栓的任何体征或症状需要立即报告，如水肿、突发腿部肿胀、血栓性静脉炎、呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促和心动过速。其次要及时干预，如确诊VTE，立即中断治疗并请相关科室进行干预，如果VTE没有危及生命，可以继续抗肿瘤治疗，结合抗血栓治疗。此外要关注合并症的发生，关注有心血管风险因素，包括高血压、冠状动脉疾病、既往有血栓史、老年、心力衰竭、创伤伴骨折、肥胖等，必要时多学科会诊。
参考文献:
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1. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会 & 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.(2021).CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识. 中华肿瘤杂志(04),405-413.
2. Thein KZ, Htut TW, Ball S, et al. Venous thromboembolism risk in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer treated with combined CDK 4/6 inhibitors plus endocrine therapy versus endocrine therapy alone: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat. 2020;183(2):479-487. doi:10.1007/s10549-020-05783-3.
3. Olson SR, DeLoughery TG, Shatzel JJ. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor-Associated Thromboembolism. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):141-142. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5529. PMID: 30543359.
4. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208716s000lbl.pdf (Reference ID: 4226487).
5. Raschi E, Fusaroli M, Ardizzoni A, et al. Thromboembolic Events with Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in the FDA Adverse Event Reporting System. Cancers (Basel). 2021;13(8):1758. Published 2021 Apr 7. doi:10.3390/cancers13081758.
6. Gervaso L, Montero AJ, Jia X, et al. Venous thromboembolism in breast cancer patients receiving cyclin-dependent kinase inhibitors. J Thromb Haemost. 2020;18(1):162-168. doi:10.1111/jth.14630.
