不同年龄段特异性皮炎皮肤的分子特征

特应性皮炎(AD)是一种常见的炎症性皮肤病，其发病率在世界范围内均持续上升。虽然AD发病从婴儿期开始并可能持续到成年，但婴儿期到成年期皮肤表型的演化尚未明确。由于AD还可能是研究其他特应性疾病的窗口，所以了解儿童AD患者的免疫和皮肤屏障变化，可能有助于了解其他特应性共病，如食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘的起源。

Renert-Yuval Y等人研究了婴儿、儿童、青少年和成人正常和特应性皮炎皮肤的分子特征，该研究结果于2021年6月发表在《过敏与临床免疫学》杂志。

研究者将患者分成不同的年龄组（5岁以下婴儿和幼童（疾病持续时间＜6个月）、6-11岁儿童、12-17岁青少年以及18岁以上的成年人，适龄儿童和成年人作为对照组），通过RNA测序，定量PCR以及免疫组化的方法，分析评估每组患者分子的异常表达情况。从而理解不同年龄组的特异性疾病机制，为不同年龄段患者进行针对性的治疗提供了更多的信息。

特应性皮炎患者的基因差异化表达各不相同

表皮屏障的破坏是AD的一个重要特征，相关基因涉及的生理功能包括表皮分化，脂质生物合成、代谢等。

• 表皮屏障相关的基因

  成年人和婴儿中，差异化表达基因的数量最多。正常婴儿皮肤的IL-37较成年人明显下调。白介素37(IL-37)是最近发现的具有广泛免疫抑制活性的免疫抑制因子，当它被激活并保持较高水平的表达，可以发挥炎症抑制作用。在较大的年龄组中，表皮屏障相关的基因表达略微增加。

  健康婴儿的表皮明显较薄。同时发现，婴儿体内的TNF相关的凋亡诱导配体增加，当其与对应的受体相结合时，可以启动细胞内的信号转导,在体外迅速诱导各种来源的细胞株的凋亡，导致表皮出现炎症性病变。

  所有年龄组AD患者皮损处皮肤表皮增生均显著增加。从婴儿开始发病起，所有年龄组中，CD3+T细胞（由淋巴细胞分化而来的一种免疫细胞）和所有树突状细胞亚群均显著增加。通过RT-PCR将mRNA的表达与临床变量（年龄、AD评分、湿疹面积和严重程度）结合分析发现，在所有儿童年龄组中，SCORAD评分与Th2/Th22相关标志物显著相关。（Th2细胞主要分泌IL-4, IL-5, IL-6和IL-10等，主要功能为刺激B细胞增殖并产生免疫球蛋白抗体，与体液免疫有关。Th22产生促进表皮修复的成纤维细胞生长因子。）

不同年龄段皮表特点

(注：K16表皮增生标志物， FLG丝聚蛋白：表皮屏障相关基因)

• 脂质相关的标志物

  AD相关的脂质生物合成/代谢相关基因在所有年龄组均下调，标志着AD皮损处出现的皮肤屏障损坏。与其他年龄组相比，婴儿组的许多生物标志物下调更加显著。与成人相比，婴儿患者中仅有少数的脂质相关的标志物显著上调。

• Th细胞相关的基因

  辅助性T细胞17(Th17)是一种新发现的能够分泌白介素17的T细胞亚群，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。研究发现，Th17在各年龄段均上调，婴儿期最高，成年期较低，提示婴儿期可能存在免疫过度，与此同时，与Th17相关的一些细胞因子（IL-17A和IL-17F）分泌水平也均为最高。因此，可以将Th17上调作为判定婴儿AD患者的标准。Th1辅助细胞主要为对抗细胞内细菌及病原虫的免疫反应，Th1相关的标志物仅在成人AD患者中显著上调。总的来说，与健康人相比，AD患者的Th2/Th22相关的生物标志物均上调，包括IL-13, IL-31, CCL17/TARC, CCL18/PARC, CCL7, IL-26,和IL-22。Th2标志物IL-31和CCL17在婴儿和成人组中上调更为显著。

  同其他年龄组相比，婴儿AD与细胞生长和增殖相关通路的激活关系更为密切，提示婴儿期 AD皮损的快速发展。

• 炎症的标记物

  AD皮损处炎症的标记物(如MMP12)在各个年龄组中均上调，成年人的上调幅度最大。与儿童年龄组相比，婴儿AD患者中与早期螨虫致敏和哮喘相关的IL-9、IL-33及其受体、以及与嗜酸性炎症诱导相关的IL-5也显著上调。

不同年龄组基因表达变化

整体而言，与儿童和青少年组相比，发生AD病变的婴儿和成人患者的独特表达的基因更多。AD病变的样本在不同年龄组之间的差异很大，而正常样本无明显趋势。所有年龄组的AD患者都有一个共同的基因组上调趋势，即明显倾向于Th2和Th22。常见的TH2相关标志物有IL-13、CL17/TARC、CCL18/ PARC和IL-4R。常见的Th22相关标志物包括IL-22和S100A。共同的免疫特征还包括一般炎症基因(如MMP12)、T细胞激活/迁移(如TNFRSF9和CCR7)和负调控基因(IL-34和IL-37)。

文章还发现，在所有儿童年龄组中，Th2/Th22相关标记物与AD评分呈显著正相关，进一步强调了它们在AD发病中的意义，且与年龄无关。同时，文章也描绘了AD相关基因的演变，有助于指导特定年龄AD患者的针对性治疗。