研究背景
HER2是乳腺癌和其他瘤种中的一个关键致癌基因，同时也是被广泛认可的治疗靶点。过去20年，抗HER2治疗（如曲妥珠单抗等）革命性地改变了HER2过表达转移性乳腺癌（MBC）的治疗。目前，HER2过表达乳腺癌的中位总生存期（OS）已经提高到5年左右。
尽管治疗方案有了显著改进，但抗HER2治疗的获益仅限于HER2过表达的特定肿瘤群体（IHC3+或ISH+）。传统的抗HER2靶向治疗并没有在HER2 0表达及HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）的乳腺癌中取得类似的成功。
近年来，几种新的HER2靶向抗体偶联药物（ADC）在HER2低表达乳腺癌的早期临床试验中显示出有希望的抗肿瘤活性。DESTINY-Breast04研究随后证实T-DXd是既往经治HER2低表达乳腺癌的治疗新标准，其在无进展生存期（PFS）和OS方面均有显著改善。
尽管HER2低表达肿瘤受到的关注日益增加，但HER2低表达MBC的临床结局仍缺乏高质量证据。一些单中心或区域性观察性研究得出了相互矛盾的结果，这些研究仅包括一部分MBC患者。因此，本研究设计了基于2010-2017年美国国家癌症数据库（NCDB）的回顾性队列研究，旨在比较总体HER2低表达和HER2 0表达新发MBC接受全身治疗后的存活率。
研究方法
共确定43,154名在2010年1月1日至2017年12月31日新诊断的乳腺癌女性。如果患者具有完整的年龄、生存状况、TNM分期、激素受体状态（ER+或PR+）、HER2表达水平（IHC评分，如果是IHC2+则包括ISH状态）和接受系统治疗（包括化疗或内分泌治疗）的信息，则纳入研究。如果患者的肿瘤为HER2− IHC3+、IHC2+/ISH阳性或未确定或者其生存状况缺失，则被排除在外（图1）。
图1. 研究设计(NCDB国家癌症数据库)
研究结果
患者特征
共30,929名女性乳腺癌患者满足入组标准并纳入最终分析，其中10293名（33.3%）HER2 0表达，20,636名（66.7%）HER2低表达。根据激素受体状态分层后，有18,066名HER2低表达HR+/HER2-患者，2,570名HER2低表达HR-/HER2-患者。在不同种族中HER2低表达流行率非常相似，西班牙裔人群的发病率略低（图2）。本研究中位随访38.2个月（IQR：25.5个月，58.2个月），不同HER2表达状态患者的基线特征如表1所示。
图2. HER2低表达乳腺癌的流行率（根据种族和肿瘤激素受体状态分组）
A（左图）：激素受体阳性，P<0.001。B（右图）：激素受体阴性，P=0.27。采用卡方检验比较不同种族HER2低表达乳腺癌的流行率。
表1. 患者特征
生存结局
中位随访38.2个月后，HER2低表达乳腺癌患者较HER2 0表达患者显示出更长的中位OS（37.1个月 vs 31.7个月，P<0.001），尤其是HER2 2+/ISH阴性患者较HER2 1+和HER2 0表达患者OS更长（39.1个月 vs 36.0个月 vs 31.7个月，P<0.001）（图3）。
图3. 不同HER2表达水平患者的生存曲线
A（左图）：所有乳腺癌（HER2低表达 vs HER2 0表达），P<0.001；B（右图）：所有乳腺癌（HER2 IHC2/ISH阴性 vs IHC1+ vs IHC 0），P<0.001。采用Log-rank检验比较不同HER2表达患者的生存率。
亚组分析显示，HR+和HR-亚组显示出相似的OS结局，如图4A所示，HR+亚组HER2低表达和HER2 0表达OS分别为40.9个月 vs 39.2个月，P=0.003； HR-亚组HER2低表达和HER2 0表达OS分别为16.0个月 vs 14.1个月，P=0.007。在白人和非白人患者中， HER2低表达肿瘤均显示出生存优势；如图4B所示，在白人亚组中，HER2低表达和HER2 0表达OS分别为38.4个月 vs 33.3个月，P<0.001；非白人亚组中，HER2低表达和HER2 0表达OS分别为32.8个月 vs 27.5个月，P<0.001。然而，HER2低表达肿瘤的生存优势存在于接受一线化疗（HER2低表达：36.7个月 vs HER2 0表达：28.4个月，P<0.001）而非仅接受内分泌治疗的患者（HER2低表达：37.5个月 vs HER2 0表达：36.5个月，P=0.43）（图4C）。
图4. 不同HER2表达水平与社会临床因素患者的生存曲线
A 按激素受体状态分类：左图为HR+乳腺癌（HER2低表达 vs HER2 0表达），P=0.003；右图为HR-乳腺癌（HER2低表达 vs HER2 0表达），P=0.007。B 按患者种族分类：左图为HR+乳腺癌（白人），P<0.001；右图为HR-乳腺癌（非白人），P<0.001。C 按治疗类型分类：左图为接受化疗的所有乳腺癌，P<0.001;右图为仅接受内分泌治疗的所有乳腺癌，P=0.43。采用Log-rank检验比较不同HER2表达患者的生存率。
多因素生存分析
在调整协变量后，HER2低表达肿瘤仍与更长的OS相关（HR=0.95，95% CI: 0.92-0.98，P<0.001）。在HR阳性（HR=0.95，95% CI: 0.91-0.98，P=0.002）和HR阴性（HR=0.92，95% CI: 0.86-0.98，P=0.01）亚组中观察到类似的相关性。此外，与HER2 1+乳腺癌相比，HER2 2+/ISH阴性乳腺癌具有较小但显著的生存优势（HR=0.95，95% CI: 0.92-0.99，P=0.01）。
进一步的亚组分析显示，HER2低表达肿瘤的生存优势与年龄（<55岁：HR=1.03 vs ≥55岁：HR=0.92，P =0.01）、种族（白人：HR=0.92 vs 非白人：HR=1.00，P <0.01）、接受化疗（化疗：HR=0.92 vs 仅接受内分泌治疗：HR=0.99，P =0.04）显著相关。这种优势与其他社会人口学和临床因素无关（P >0.05）（图5A）。在HR阳性人群中，HER2低表达肿瘤的生存优势在导管腺癌（P <0.01）和接受任何化疗（P =0.02）的女性患者中更显著（图5B）。在HR阴性人群中，该优势在白人（P =0.01）和≥55岁（P <0.01）患者中更显著（图5C）。
图5. 总生存多变量Cox回归分析中调整的风险比（HER2低表达 vs HER2 0表达）
A 所有乳腺癌；B HR+乳腺癌；C HR-乳腺癌。基于多变量Cox回归，计算HER2表达水平与各亚组间的相互作用P值。误差线表示HER2低表达与HER2 0表达乳腺癌OS风险比的置信区间。
结论
该研究发现，近70％的HR+/HER2- MBC和50％的HR-/HER2- MBC患者为HER2低表达，不同种族间存在微小差异。HER2低表达乳腺癌的OS优于HER2 0表达患者，且OS获益不依赖于激素受体状态。生存优势主要在一线接受化疗的患者中观察到。
参考文献
1. Jiang C, Perimbeti S, Deng L, et al. Clinical outcomes of de novo metastatic HER2-low breast cancer: a National Cancer Database Analysis[J]. npj Breast Cancer, 2022, 8(1): 135.
GRACE审批号：DOC-0105479，有效期至2025-3-5
GCMA审批号：PP-UNP-CHN-0347 到期日：2025-3-5
