Janus激酶（JAK）抑制剂作为新型小分子靶向药物，已广泛应用于类风湿关节炎（RA）等疾病的治疗。在皮肤病领域，JAK抑制剂已批准用于治疗特应性皮炎（AD）、斑秃等疾病。同时，皮肤科医生对JAK抑制剂的药物安全性也十分关注，结核病（TB）发生风险是其中重要的关注点之一。目前JAK抑制剂与TB发生风险的相关研究多来源于RA患者，本文将参考相关研究，总结JAK抑制剂应用过程中TB的发病机制、发生概况以及专家建议，以期为皮肤科医生临床使用JAK抑制剂提供参考。
一、JAK-STAT信号通路与感染的关系
JAK是一种细胞内酪氨酸激酶，参与调节多种免疫应答相关细胞因子的信号传导，Janus 激酶-信号转导子和转录激活子（JAK-STAT）信号通路是 JAK家族在生物体内介导的最主要通路。 而JAK抑制剂可通过抑制该通路来治疗因JAK-STAT通路异常导致的炎症性疾病。2
JAK有4种亚型：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶-2（TYK2）。2 JAK-STAT信号通路机制复杂，不同细胞因子受体可与多个JAK结合。其中JAK3和JAK1配对，与白介素-2（IL-2）、IL-4等细胞因子受体结合，参与适应性免疫应答。JAK1与JAK2和/或TYK2配对则参与固有免疫应答。而JAK2自体配对可调节IL-3、IL-5等多种细胞因子和生长因子。因此，抑制JAK可能导致临床上出现影响免疫反应的表现（见图1）。3
图1. 不同细胞因子受体与不同JAK配对结合及配对JAK抑制带来的影响 3
由于JAK抑制剂可同时抑制数种细胞因子和生长因子的信号转导，因此需考虑接受此类药物的患者发生感染的风险。
一项评价RA患者使用JAK抑制剂（托法替布、乌帕替尼、巴瑞替尼、Pefcitinib和Filgotinib）的综述显示，除Filgotinib外，所有JAK抑制剂引发严重感染的发生率分别为：托法替布2.7（95%置信区间[CI] 2.5-3.0），乌帕替尼3.8（95%CI：3.1-4.7），巴瑞替尼2.8，Pefcitinib 2.5（95%CI：1.9-3.2）。这与生物改善病情抗风湿药（DMARD）引发严重感染的发生率相似，且长期使用JAK抑制剂不影响严重感染的发生率。托法替布和巴瑞替尼治疗期间严重感染的独立风险因素详见表1。作者强烈建议在开始生物DMARD或JAK抑制剂治疗前完善潜伏性结核感染（LTBI）的筛查和治疗。一项托法替布Ⅲ期研究遵循了上述建议，开始JAK抑制剂治疗前，筛查出286名未经治疗的LTBI患者并给予相应治疗，在研究完成时无发展为活动性TB的报道。4
表1. 不同JAK抑制剂治疗期间严重感染的独立风险因素 4
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JAK抑制剂 |
风险因素 |
| 托法替布 |
年龄（>65岁 vs. <65岁） 糖尿病 使用皮质类固醇（泼尼松龙≥7.5 mg/天，<7.5mg/天） 托法替布剂量（10mg BID vs. <5mg BID) |
| 巴瑞替尼 |
年龄（65+岁 vs. 18~64岁） 非正常体重指数（BMI非正常 vs. 正常：18~24kg/m2) 患者属地（亚洲地区 [日本除外] vs. 美国/加拿大） 使用皮质类固醇（皮质类固醇的应用 vs. 无） |
| BID: 每日两次；BMI：体重指数 | |
二、 JAK抑制剂与TB发生率
一项汇总了JAK抑制剂与机会性感染的综述显示，在应用标准剂量JAK抑制剂时， 不同药物TB的发生率与TB出现的时间存在差异。托法替布（5mg 每日两次）给药25-52周后，TB发生率为0.0%-0.5%，给药157-520周后，TB发生率为0.5%；巴瑞替尼（4mg 每日一次）给药13-24周后，TB发生率为0.0%-0.4%（见表2），巴瑞替尼在53周以上用药方面数据较少。综述讨论部分还指出，与全球人群相比，亚洲和澳大利亚人群TB和机会性感染的发生率更高。每种JAK抑制剂临床试验中，大多数TB病例发生在TB高流行地区。5
表2. 不同JAK抑制剂标准剂量下不同时间段TB发生率 5
| 时间* | 合计 | 托法替布 | 巴瑞替尼 | 乌帕替尼 | Filgotinib | Pefcitinib |
| 4-12周 | N=2273 | N=672 | N=96 | N=638 | N=98 | N=769 |
| 0.0% | 5mg BID: 0.0% |
2mg QD: 0.0% 4mg QD: 0.0% |
- |
100mg QD: 0.0% 200mg QD: 0.0% |
- | |
| 13-24周 | N=6580 | N=1520 | N=3095 | N=735 | N=1230 | N=0 |
| 0.0%-0.4% | - |
2mg QD: 0.0% 4mg QD: 0.0%-0.4% |
- |
100mg QD: 0.0% 200mg QD: 0.0% |
- | |
| 25-52周 | N=8031 | N=2392 | N=1462 | N=1281 | N=1788 | N=1108 |
| 0.0%-0.5% | 5mg BID: 0.0%-0.5% |
2mg QD: 0.0% 4mg QD: 0.0% |
15mg QD: 0.15% |
100mg QD: 0.0% 200mg QD: 0.0% |
- | |
| 53-104周 | N=4066 | N=2488 | N=141 | N=1457 | N=0 | N=0 |
| 0.0% | 5mg BID: 0.0% | - | 15MG QD: 0.0% | - | - | |
| 105-156周 | N=16685 | N=13420 |
N=345 |
N=0 | N=739 | N=2181 |
| 0.0% | - |
2mg QD: 未报道 4mg QD: 0.0% |
- |
100mg QD: 未报道 200mg QD: 0.0% |
100mg QD: 0.0% 150mg QD: 0.0% |
|
| 157-520周 | N=10673 | N=9934 | N=0 | N=0 | N=739 | N=0 |
| 0.5% | 5mg BID: 0.5% | - | - | - | - | |
| *安全报告周期（以周为单位）： QD：每日一次； BID: 每日两次； N：样本量 | ||||||
三、 专家建议
现有数据表明，在TB低流行地区，活动性TB的发生风险相对较低。关于服用JAK抑制剂的患者发生活动性TB，至少应考虑3个主要方面。3
- 开始使用JAK抑制剂前，须筛查LTBI，还应详细询问患者所在地区的TB发生风险，以及其它TB相关风险因素，包括合并症（如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病），皮质类固醇的应用，生物制剂应用，酒精及药物滥用及是否合并营养不良。
- JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼）的研究显示，从研究随机分组开始至活动性TB发病的中位时间间隔为9个月，这一结果似乎并不能证明使用JAK抑制剂导致TB再激活风险增加。相比而言，使用单抗类TNF拮抗剂的患者，自用药开始至发生活动性TB平均间隔为5.5个月。多数研究认为单抗类TNF拮抗剂会增加结核发生风险。
- 现有数据表明：无论是托法替布或巴瑞替尼相关研究，基线期经干扰素-γ释放试验（QFT）确定为无TB潜伏感染，但在研究期间出现活动性TB的患者数是一致的，这种一致性可能与患者潜伏性结核的再激活无关。因为研究中大多数病例发生在TB高流行地区，这些患者发生活动性TB可能归因于患者首次暴露于TB。这一假设也可解释JAK抑制剂起始治疗与活动性TB发病之间较长的时间间隔现象。
总结
多项研究显示，JAK抑制剂治疗期间的TB发生率与TB高流行地区密切相关。专家建议使用JAK抑制剂治疗前，应筛查LTBI，并详细询问患者生活环境及个体TB发病风险因素。专家同时指出：“现有研究似乎不能证明JAK抑制剂导致TB再激活风险增加，使用JAK抑制剂导致活动性TB可能归因于患者首次暴露于TB而非既往潜伏性结核的再激活。”
参考文献
- 王美玉,刘德志,徐莉英,等. JAK抑制剂的研究进展[J]. 中国药物化学杂志,2021,31(10):834-843.
- 闫森,杨兆祥,刘军锋. JAK抑制剂研究进展[J]. 海峡药学,2022,34(03):1-5
- Cantini F, Blandizzi C, Niccoli L, et al. Systematic review on tuberculosis risk in patients with rheumatoid arthritis receiving inhibitors of Janus Kinases. Expert Opin Drug Saf. 2020 Jul;19(7):861-872.
- Harigai M, Honda S. Selectivity of Janus Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis and Other Immune-Mediated Inflammatory Diseases: Is Expectation the Root of All Headache? Drugs. 2020 Aug;80(12):1183-1201.
- Winthrop K, Isaacs J, Calabrese L, et al. Opportunistic infections associated with Janus kinase inhibitor treatment for rheumatoid arthritis: A structured literature review. Semin Arthritis Rheum. 2023 Feb;58:152120.
