近日小丁医生有机会跟主任一起出头痛门诊，门诊前一天，主任围绕“偏头痛的药物治疗”提了3个问题：
”偏头痛患者的治疗目标有哪些，针对不同的治疗目标有哪些治疗药物？“
”对于症状控制不佳严重影响生活质量的偏头痛患者，应该如何调整治疗方案？“
”偏头痛患者的急性发作期药物治疗中，有哪些需要特别关注的方面？“
这些问题，你都能回答得上来吗？以下就结合新近发布了偏头痛诊疗指南，梳理偏头痛药物治疗三大关键问题，一起来查缺补漏吧。
问题一：偏头痛患者的治疗目标有哪些，针对不同的治疗目标有哪些治疗药物？
偏头痛急性期治疗目标在于快速和持续地解除头痛及相关伴随症状，恢复生活、职业、学习及社会能力[1]。临床实际情况中，需根据头痛严重程度、伴随症状、既往用药和患者的个体情况，选用相应的非特异性或特异性治疗药物[2]。偏头痛患者的头痛程度多为中重度[1]，对于中重度头痛发作，解热镇痛药缓解程度有限，可选用含咖啡因的复方制剂或特异性药物（如曲普坦类）[1]。近年来，新型特异性药物降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂、高选择性5-羟色胺 1F（5-HT1F）受体激动剂，也获得了国内偏头痛诊疗指南的高等级推荐[1,2]。
对于部分偏头痛患者，为了进一步减少头痛及先兆频率，减轻头痛程度及缩短持续时间，提高急性治疗疗效、减少急性治疗消耗、避免急性治疗升级，减少失能，提高生活质量，还需要进行预防性治疗[2]。除了少数品类如 CGRP 受体拮抗剂既可以用于急性期治疗也可以预防性治疗，通常不会使用急性期药物进行预防性治疗。
一表梳理，国内指南推荐的偏头痛急性期治疗与预防性治疗的治疗药物：
表1 偏头痛发作的相关临床药物[1,2]
| 类型 | 代表药物 | 急性期治疗 | 预防性治疗 |
|---|---|---|---|
| 解热镇痛药 | 对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（如布洛芬、双氯芬酸。萘普生以及阿司匹林等）及其复方制剂 | √ | |
| 曲普坦类 | 利扎曲普坦、佐米曲普坦、舒马曲普坦 | √ | |
| CGRP受体拮抗剂 | 吉泮类 | √ | √ |
| 选择性5-HT1F受体激动剂 | 拉米地坦 | √ | |
| 钙通道拮抗剂 | 氟桂利嗪 | √ | |
| β受体阻滞剂 | 普萘洛尔、美托洛尔 | √ | |
| 抗癫痫药 | 丙戊酸钠、托吡酯 | √ | |
| 抗抑郁药 | 阿米替林 | √ | |
| ACEI/ARB | 坎地沙坦 | √ | |
| CGRP及其受体单抗类 | 加卡奈珠单抗、依瑞奈尤单抗等# | √ |
注：CGRP，降钙素基因相关肽；ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素II受体拮抗剂
问题二：对于症状控制不佳、生活质量受严重影响的偏头痛患者，应该如何调整治疗方案？
偏头痛急性期治疗有效性评估，包括药物2小时和24小时头痛症状缓解、最困扰伴随症状的改善情况以及补服药物需要等维度。其中除了头痛，畏光畏声、恶心呕吐、体力活动受限等偏头痛常见伴随症状，同样会严重干扰患者的日常工作生活。
面对头痛及其伴随症状控制不佳、生活质量受严重影响的偏头痛患者，大体上有三种药物调整策略，但需要注意用药细节。
1.调整剂量，注意药物耐受剂量与用药频率
对于小剂量起始的患者，当疗效不足时，可根据患者的头痛程度和耐受程度，加至推荐剂量甚至最大耐受剂量，但需要避免超出安全用药剂量和频率过度使用。
各种急性期非特异性及特异性药物治疗的推荐剂量与最大剂量可参考下表：
表2 偏头痛急性期药物的用法用量[1,2]
| 药物及治疗方式 | 每次推荐剂量 | 每日最大剂量 | |
|---|---|---|---|
| 非特异性药物 | 非甾体抗炎药（口服） 布洛芬 萘普生 双氯芬酸 阿司匹林 |
200~400 500 50~100 300~1000 |
800 1000 150 4000 |
| 乙酰苯胺类解热镇痛药（口服） 对乙酰氨基酚 |
1000 | 4000 | |
| 含咖啡因的复合制剂（口服） 对乙酰氨基酚/阿司匹林/咖啡因 |
1片 | 2片 | |
| 非特异性药物 | 曲普坦类 舒马普坦（口服） 利扎曲普坦（口服） 佐米曲普坦（口服） 佐米曲普坦（鼻喷） |
25~100 5~10 2.5~5 2.5~5 |
200 30 10 15 |
| 选择性5-HT1F受体激动剂（口服） 拉米地坦 |
50或100或200 | 200 | |
| CGRP受体拮抗剂（口服） 吉泮类 |
具体按照药品说明书 | 具体按照药品说明书 | |
易导致药物过度使用性头痛的急性期药物及其用药频率通常为：
|
|||
2.升级、更换或联合其他药物，警惕不良反应叠加
对于疗效欠佳患者，既往使用非特异性治疗药物的，可以根据患者需求和药物反应，逐步升级或直接给予特异性治疗药物；既往使用特异性治疗药物的，可以考虑更换其他特异性药物，包括其他曲普坦或其他机制特异性治疗药物。此外，对于单药治疗效果不佳的患者，还可以选择与其他药物联用。
但是要注意的是，选择联合药物时，需注意避免药物不良反应的叠加，可以考虑选择不同种类药物联合。
3.启动预防性治疗
此外，对于急性期治疗后偏头痛发作仍显著影响生活质量、反复发作及特殊类型偏头痛等多种情况的患者，可以进行预防性治疗，具体启动指征可见下表。
表3 偏头痛预防性治疗的启动指征[2]
| 偏头痛预防性治疗的启动指征 |
|---|
| 1. 通过避免诱因并且适用机型治疗药物后，偏头痛发作仍明显影响患者的生活质量（HIT-6评分≥60分） |
| 2. 急性治疗失败或不耐受，存在药物过度使用或禁忌症 |
| 3. 不伴失能的偏头痛发作每月≥4次，伴轻微失能的偏头痛发作每月≥3次，伴严重失能得偏头痛发作每月≥2次 |
| 4. 特殊类型偏头痛：偏瘫型偏头痛，脑干先兆偏头痛，先兆持续时间＞60 min的偏头痛，偏头痛性脑梗死，偏头痛持续状态（偏头痛发作时间持续72 h以上） |
| 5. 患者希望减少发作次数 |
问题三：偏头痛患者的药物治疗，有哪些需要特别关注的方面？
1.建立切实的治疗预期：
良好的患者教育是偏头痛全程管理的基础，患者教育中要帮助患者建立切合实际的治疗预期，即目前偏头痛无法根治但可以有效控制，通过治疗可以减少发作频率，减轻头痛程度，缩短头痛发作时间，减少失能[2]。此外患者日常还可以佐以规律作息、合理膳食、充足睡眠、避免诱因、管理压力等非药物方式，预防偏头痛发作。
2.重视急性期药物的及早启动和合理使用：
正确合理使用急性期药物是偏头痛治疗的关键，急性止痛药物尤其是特异性药物在头痛发作初期（头痛发作后1 h内）服用效果更好，但需要控制使用频率，同时结合用药不良反应选择适合的药物。
表4 偏头痛急性发作期药物的用药注意事项[1]
| 药物及治疗方式 | 注意事项 | |
|---|---|---|
| 非特异性药物 | 非甾体抗炎药（口服） 布洛芬 萘普生 双氯芬酸 阿司匹林 |
不良反应：胃肠道反应、消化道出血、消化道溃疡、皮疹、肝损伤、粒细胞减少等 禁忌：此类药物过敏、对阿司匹林过敏的哮喘、消化道出血穿孔、而重肝肾功能不全 |
| 乙酰苯胺类解热镇痛药（口服） 对乙酰氨基酚 |
不良反应：皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少等，长期大量使用易导致肝肾损伤 禁忌：严重肝肾功能不全 |
|
| 含咖啡因的复合制剂（口服） 对乙酰氨基酚/阿司匹林/咖啡因 |
不良反应：同阿司匹林及对乙酰氨基酚 | |
| 特异性药物 | 曲普坦类 舒马普坦（口服） 利扎曲普坦（口服） 佐米曲普坦（口服） 佐米曲普坦（鼻喷） |
不良反应：疲劳、虚弱、感觉迟钝、心悸、脸红，呼吸困难、高血压、胸痛、腹泻、呕吐 严重不良事件：心肌梗死、心律失常、卒中 禁忌：冠心病、缺血性卒中、缺血性外周血管疾病、控制不佳的高血压、与单胺氧化酶抑制剂合用、严重肝损害 |
| 选择性5-HT1F受体激动剂（口服） 拉米地坦 |
不良反应：驾驶能力损伤、中枢神经系统抑制、嗜睡 | |
| CGRP受体拮抗剂（口服） 吉泮类 |
不良反应：恶心、鼻咽炎、尿路感染和上呼吸道感染、嗜睡、口干和头晕 |
曲普坦类药物是目前国内临床广泛应用的特异性治疗药物，但需要注意的是，曲普坦类药物属于5-HT1B/1D 受体激动剂，其临床禁忌证相对较多，约见于五分之一的患者，此外还有约三分之一的患者反应不足[3]。相对而言，新型特异性治疗药物5-HT1F 受体激动剂和 CGRP 受体抑制剂由于没有5-HT1B 受体活性，因而无曲普坦类药物的血管收缩作用，用于患有心脑血管疾病或有心脑血管疾病风险的偏头痛患者相对安全[1]。但 5-HT1F 受体激动剂仍存在中枢抑制作用，而这方面，CGRP 受体拮抗剂脂溶性较弱，不易透过血脑屏障[1]，可能出现的不良反应是恶心、嗜睡、罕见的严重过敏反应等[2]。
3.警惕急性期药物过度使用，积极预防药物过度使用性头痛（MOH）
在偏头痛的诊疗过程中，应警惕急性止痛药的过度使用，因其导致的 MOH 是偏头痛慢性化的重要因素。一方面，加强患者教育，鼓励患者记录头痛日记，记录药物使用频率；另一方面，有意识地选择患 MOH 风险较低的方案。
现实情况是，目前临床中使用的急性期治疗药物方案，无论是乙酰氨基酚或 NSAIDs，或者复方止痛药、曲普坦类、麦角胺、阿片类、巴比妥类以及止痛药联用，或多或少多都有诱发 MOH 的可能[1]。目前相关研究认为，新型特异性治疗药物 CGRP 受体抑制剂患 MOH 的风险相对较低，阻断CGRP受体通路可以预防 MOH 发生，并减轻 MOH患者的头痛天数[1,3]。因此，有 MOH 潜在风险的患者或许可以考虑使用 CGRP 受体拮抗剂。
总结
偏头痛急性期治疗根据药物种类可分为特异性治疗及非特异性治疗，轻中度头痛发作的患者可以予以 NSAIDs及对乙酰氨基酚等非特异性治疗；中重度发作或对非甾体抗炎药治疗效果不佳者，可选用含咖啡因的复方制剂或偏头痛特异性药物。
当患者偏头痛反复发作且症状控制不满意时，可以调整急性期药物的用药剂量、更换药物种类或不同种类药物联合治疗；对于符合指征的偏头痛患者，还可启动预防性治疗。
偏头痛全称管理中，患者教育是基础，需要帮助患者建立切实的治疗目标，引导患者合理使用急性期止痛药物；此外，医生还需有意识地关注不同急性期药物的注意事项，尽可能从治疗方案上规避 MOH 风险。
