Janus激酶抑制剂在斑秃治疗中的应用进展

斑秃（AA）是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，表现为头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，其中约半数患者反复发作，部分严重患者的脱发可累及整个头皮甚至全身被毛，不仅影响美观，也可对患者的心理健康和生活质量产生负面影响。¹AA的治疗难点在于重症的难治性，需长期使用副作用较大的皮质类固醇激素及免疫抑制剂，且存在疗效递减及治疗抵抗。²近年来，Janus 激酶（JAK）抑制剂因治疗AA的疗效确切而广受临床工作者关注。对此，本文总结JAK抑制剂治疗AA的机制及循证证据，以期为临床工作者提供参考。

一．JAK抑制剂治疗AA的机制

AA的主要组织病理学特征为毛囊进入休止期增多，生长期毛囊周围蜂拥状炎症细胞浸润；毛囊周围的T细胞浸润以CD8⁺T细胞为主，其细胞表面自然杀伤细胞（NK）D受体（NKG2D⁺）阳性。^1,2毛囊滤泡上皮细胞通过主要组织相容性复合体I（MHC-I）和CD8⁺NKG2D⁺T细胞相关配体结合提呈自身抗原，从而启动Janus激酶-信号转导及转录蛋白（JAK-STAT）通路，促使CD8⁺NKG2D⁺T细胞分泌干扰素γ（IFNγ）。IFNγ结合毛囊滤泡上皮细胞对应受体，激活下游JAK1/2-STAT通路，并促进白介素15（IL-15）的表达，而IL-15又可与CD8⁺NKG2D⁺T细胞上对应配体结合，继续激活下游JAK1/3-STAT通路以上调IFNγ，从而形成正反馈循环而放大炎症反应（见图1）。³

在AA的发病中，IFNγ和IL-15无疑是两个重要的致病因子。JAK抑制剂可通过与对应JAK家族激酶结合（见图1），阻止JAK结合和激活STAT，抑制STAT进入细胞核转导包括IFNγ、IL-15等在斑秃中发挥致病作用的细胞因子，从而体现其治疗作用。²

图1.斑秃患者JAK-STAT依赖性免疫通路及相关JAK抑制剂靶点³

钝端红色实线表示对应JAK抑制剂可直接抑制对应靶点
CD8：分化簇8；NKG2D：自然杀伤细胞（NK）D受体； MHCⅠ：主要组织相容性复合体Ⅰ；TCR：T细胞抗原受体；IL-2Rβ：白细胞介素-2受体β亚基；γc：γ共受体链；JAK：Janus激酶；IL-15：白细胞介素-15； IL-15Rα：白细胞介素-15受体α亚基；STAT：信号转导及转录激活蛋白；IFNγ：干扰素γ；IFNγR：干扰素γ受体
图片改编自Gupta AK, et al. 2023.

与传统的免疫抑制药相比，JAK抑制剂的工作目标更为狭小、副作用更小；相比只能抑制单一细胞因子的生物制剂而言，JAK抑制剂可抑制其级联反应的一系列的细胞因子，拥有更强的炎症抑制能力。²

二．国内外JAK抑制剂治疗AA的临床研究进展

临床试验数据库显示，全世界多国已开展多项应用JAK抑制剂治疗AA的临床研究。巴瑞替尼、利特昔替尼已在多国批准用于AA的治疗（包括中国）。此外，国内另有一些应用于AA的JAK抑制剂处于不同的临床研究阶段（见表1）。⁴

表1 国内外已批准上市、申请上市及处于II期以上临床研究的用于治疗AA的JAK抑制剂汇总

表中大部分数据数据源自TrialTrove，少部分数据源自参考文献4。
注：表中信息截至2023年11月7日

三. JAK抑制剂治疗AA的疗效

目前JAK抑制剂治疗AA的代表性药物有4种：巴瑞替尼、利特昔替尼、托法替布及鲁索替尼。²在上述4种药物中，托法替布和鲁索替尼在治疗AA方面属超说明书用药，疗效仍需大规模安慰剂对照研究来证实；巴瑞替尼和利特昔替尼在AA患者中应用的疗效及安全性已有多项临床研究数据支持，且两者已在我国获批用于AA的治疗。^{2, 5}AA治疗的临床疗效评定一般采用脱发严重度工具（SALT）评分（对脱发面积的评分，范围为0~100，100分表示头皮无毛发生长）。²

1.巴瑞替尼

巴瑞替尼主要抑制JAK1/2，是首个被FDA批准用于AA治疗的JAK抑制剂。^{5, 6}巴瑞替尼的两项为期 36 周的 Ⅲ 期研究（BRAVE-AA1和BRAVE-AA2）在重度AA患者中探究了巴瑞替尼2 mg、4 mg或安慰剂每日一次治疗36周后的疗效，即达到SALT≤20的患者比例。结果显示BRAVE-AA1和BRAVE-AA2中巴瑞替尼 2 mg和 4 mg 组达到SALT≤20的患者比例显著高于安慰剂组（4 mg组: 35.9%~38.8%; 2 mg 组: 19.4%~22.8%; 安慰剂组: 3.3%~6.2%; P<0.001）。^5,6,7 巴瑞替尼组痤疮、肌酸激酶水平升高、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高不良事件较安慰剂组更常见。⁷

2. 利特昔替尼

利特昔替尼通过JAK3和酪氨酸激酶（TEC）治疗AA 。²利特昔替尼一项为期48周的IIb/III期临床研究在头皮脱发≥50%的AA患者中探究了利特昔替尼的疗效，结果提示第 24 周时，利特昔替尼 50 mg治疗组达到 SALT≤20应答的患者比例显著高于安慰剂组（23% vs. 2%, P<0.0001）；⁸直至第 48 周，利特昔替尼治疗组SALT ≤20 应答患者比例进一步增加至43%。⁹ 利特昔替尼治疗组中最常报告的不良事件是上呼吸道感染、鼻咽炎和头痛。⁸

总结

AA是一种对患者美观性、心理健康及生活质量均有负面影响的炎症性疾病，存在治疗困难，且长期应用激素及免疫抑制剂治疗可能导致各种副作用，疗效递减及治疗抵抗。随着对AA发病的JAK-STAT通路相关免疫机制的深入认识，JAK制剂逐渐成为AA的治疗选择。JAK抑制剂在AA中应用的疗效和安全性均有良好的循证医学证据支撑，有望成为临床医生实际工作中的有利武器。

参考文献

1. 中华医学会皮肤性病学分会毛发学组.中国斑秃诊疗指南(2019)[J].临床皮肤科杂志,2020,49(02):69-72. [点击查看原文]

2. 章星琪. JAK抑制剂治疗斑秃的现状、前景及其启示[J].皮肤性病诊疗学杂志,2022,29(02):93-100. [点击查看原文]

3. Gupta AK, Wang T, Polla Ravi S, et al. Systematic review of newer agents for the management of alopecia areata in adults: Janus kinase inhibitors, biologics and phosphodiesterase-4 inhibitors. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Apr;37(4):666-679. [PubMed Link]

4. 王素云, 王立峰. Janus激酶靶点药物国内外研发总览[J].中国药理学与毒理学杂志,2022,36(08):619-633. [点击查看原文]

5. 李璐, 杨井, 陶娟. Janus激酶抑制剂在斑秃治疗中的研究进展[J].武汉大学学报(医学版),2023,44(01):36-40. [点击查看原文]

6. King BA, et al. Janus kinase inhibitors for alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2023 Aug;89(2S):S29-S32. [PubMed Link]

7. King B, Ohyama M, Kwon O, et al. Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1687-1699. [PubMed Link]

8. King B, Zhang X, Harcha WG, et al. Efficacy and safety of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2b-3 trial. Lancet. 2023 May 6;401(10387):1518-1529. [PubMed Link]

9. Zhang X, Magnolo N, Mizuashi M, et al. Efficacy of Ritlecitinib (PF-06651600) in Patients with Alopecia Totalis and Alopecia Universalis: Post Hoc Analysis of the ALLEGRO Phase 2b/3 Study. Poster presented at the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV); September 7-10, 2022; Milan Italy.

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