2019年全球疾病负担报告表明：在世界范围内，偏头痛是＜50岁女性的头号致残原因，也是全球第二大致残原因，不仅影响着全世界至少10亿人的工作与生活，也给社会带来巨大的经济负担1，相关研究还表明偏头痛可能增加罹患心血管疾病（CVD）的风险2。本文着重梳理相关新研究中偏头痛与CVD的内在联系，以期为临床医生在偏头痛诊治中提供一定参考。
一. 偏头痛的疾病特点及流行病学特征
偏头痛是一种常见的原发性神经系统疾病，以反复的中重度头痛发作为主要特征（具体疾病特点见图1）1,2。偏头痛患者存在年龄及性别偏倚，中年、女性人群高发，我国2009年对18~65岁人群调查显示偏头痛的年患病率为9.3%，男女患者比例为1 : 2.2，年患病率峰值为40~49岁1。依据发作前是否存在视觉、感觉、语言等单侧可逆性神经系统先兆症状，可将偏头痛分为有先兆偏头痛和无先兆偏头痛两种1,2，我国14%的偏头痛患者存在先兆症状2。
图片改编自：Kalkman DN, Couturier EGM, El Bouziani A, et al. Migraine and cardiovascular disease: what cardiologists should know. Eur Heart J. 2023 Aug 7;44(30):2815-2828. （Graphical Abstract）
图1 偏头痛的疾病特点、诱发因素及关联疾病
二．偏头痛与卒中风险
1.偏头痛诱发卒中的可能机制
尽管目前尚不明确偏头痛与卒中之间的关联机制，但已有几种可能的机制被用于解释二者病理生理学上的内在联系，而皮质扩散性抑制（CSD）在其中扮演重要角色。CSD是神经元和神经胶质细胞产生的、沿着大脑皮层自行扩散的去极化波，是偏头痛先兆中视觉、感觉、语言和运动障碍最有可能的电生理基础。研究表明：CSD的发生可导致脑血流量先呈一过性增加而后持续性降低，从而诱发偏头痛特异性缺血性卒中3。
偏头痛患者CSD的发生可能受脑组织对代谢供需失衡的敏感性增加所影响，并增加了脑对缺血性梗死的易感性。此外有临床前研究表明，脑血管微栓塞同样是引发CSD，继而导致卒中的原因，其内在机制可能由栓子本身和继发的CSD共同参与（见图2）3。
图片改编自：Sacco S, Harriott AM, Ayata C, et al. Microembolism and Other Links Between Migraine and Stroke: Clinical and Pathophysiologic Update. Neurology. 2023 Apr 11;100(15):716-726.（Figure 3）
图2 微栓子诱发皮质扩散性抑制（CSD）并继发偏头痛及卒中结局的相关机制
除与CSD相关机制外，遗传易感性、内皮功能障碍等机制也是可能诱发偏头痛特异性缺血性卒中的原因3。
2. 偏头痛患者高卒中风险的循证医学证据
多项研究观察到偏头痛与缺血性卒中之间的关联，且这种关联性更多发生在有先兆偏头痛患者中，而在无先兆偏头痛患者中则相对不明显。一项来自瑞典，平均随访期长达11.9年的大样本双胞胎研究纳入8635例偏头痛双胞胎（3553例有先兆偏头痛）和 44769 例无偏头痛双胞胎，结果显示：有先兆偏头痛双胞胎比任意类型偏头痛双胞胎发生卒中风险略有增加，经年龄及性别校正的相对风险比分别为1.27（95%置信区间[CI]：1.00-1.62，p=0.05）和1.07（95% CI：0.91-1.26，p=0.39）1,4。另一项对五项观察性研究的Meta分析显示：就缺血性卒中发病相对风险而言，有先兆偏头痛患者（1.56~2.41）高于无先兆偏头痛及无偏头痛患者（1.02~1.83）1。
在性别偏倚方面，女性偏头痛患者卒中风险问题相比男性更加严峻，女性偏头痛患者相比无偏头痛女性，发生卒中的时点平均提前7年，而男性偏头痛患者相比无偏头痛男性发生卒中时间点平均提前5年1。
一项来自丹麦的队列研究探讨了偏头痛对过早（年龄≤60岁）发生心肌梗死和缺血性/出血性卒中风险的影响，研究观察到偏头痛患者过早发生缺血性卒中的风险相较于无偏头痛人群增加且无性别差异。结果显示，男性和女性偏头痛患者相对于无偏头痛人群过早发生缺血性卒中的风险比（HR）分别为1.23（95% CI：1.10~1.38，p<0.001）和1.21（95% CI：1.13~1.30，p<0.001）。在女性偏头痛患者中观察到过早发生心肌梗死和出血性卒中的风险可能增加。结果显示，男性和女性偏头痛患者相对于无偏头痛人群过早发生心肌梗死的HR分别为1.07（95% CI：0.97~1.17，p=0.164）和1.22（95% CI：1.14~1.31，p<0.001）。男性和女性偏头痛患者相对于无偏头痛人群过早发生出血性卒中的HR分别为0.85（95% CI：0.69~1.05，p=0.131）和1.13（95% CI：1.02~1.24，p=0.014）5。
三．偏头痛与阻塞性冠状动脉疾病（CAD）风险
1. 偏头痛诱发阻塞性CAD的可能机制
CAD是指因冠状动脉血流减少而导致的心脏病，通常由冠状动脉粥样硬化引起（阻塞性），在严重缺血状态下可表现为急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、心肌梗死）。偏头痛诱发的内皮功能障碍可能与阻塞性CAD相关。在血管内皮功能障碍时，内皮微粒（EMP）作为标志物被释放，继而导致动脉硬化、促炎和血栓形成等不良结果。此外，偏头痛也可能影响冠状动脉的血流储备，可能导致心脏在亚临床收缩/舒张期左心室功能障碍，诱发冠状动脉微循环性心绞痛6。
2. 偏头痛患者发生阻塞性CAD的循证医学证据
与卒中类似，偏头痛患者比无偏头痛人群发生心绞痛的风险更高（1.29，95% CI：1.17-1.43，p<0.0001），心肌梗死发生风险增加（1.33，95% CI：1.08-1.64，p=0.007）。汇总分析显示，与无偏头痛人群相比，有先兆偏头痛患者发生心绞痛的风险更高（2.94，95% CI：1.59–5.43，P=0.0001），发生心肌梗死的风险也更高（2.61，95% CI：1.86-3.65，P<0.0001)，无先兆偏头痛患者发生心绞痛的风险略有增加（1.45，95% CI：1.06~2.00，p=0.021）1。
一项近期发表的大样本Meta分析，纳入370050例偏头痛患者与1387539例对照人群，结果显示，偏头痛与心肌梗死的风险比为1.36（95% CI：1.23-1.51；p≤0.001) 。其中亚组分析显示有先兆偏头痛患者发生心肌梗死的风险进一步增加（1.77，95% CI：1.37-2.28；p≤0.001）。先兆偏头痛也与心血管死亡风险增加有关（1.27，95% CI：1.14-1.42；p≤0.001)1。
四. 偏头痛与其它CVD风险
除卒中与阻塞性CAD外，尚有诸多CVD的发生风险可能受偏头痛影响（见表1）1，但在相关研究中，存在无关或相互矛盾的研究结果，尚需进一步研究证实。
表1 除卒中、阻塞性CAD外，一些CVD与偏头痛相关的病理生理学机制
| 疾病 | 与偏头痛相关的病理生理学机制 |
|---|---|
| 非阻塞性CAD |
1. 心外膜冠状动脉痉挛 2. 冠状动脉微血管功能障碍 |
| 心房颤动 |
1. 偏头痛患者长期服用非甾体类药物 2. 偏头痛发作期间自主神经功能障碍 |
| 房间隔缺损和卵圆孔未闭 |
1. 静脉循环的血管活性成分，当通过心腔内缺损或肺动静脉瘘（RLS）在肺部逃避降解时，可形成微栓子进入微循环诱发偏头痛 2. 血管活性介质5-羟色胺（5-HT）参与 |
总结
偏头痛是一种常见的原发性神经系统疾病，不仅其本身具有高致残率，也可能通过神经-血管交互等一系列机制，给患者带来更高的CVD相关风险。且在性别偏倚情况下，女性成为本病的重点关注人群。临床医生在实际工作中，尤其应重视同时存在偏头痛及CVD相关症状的患者，早期诊断并规范治疗，尽可能改变患者的临床结局，提高其生活质量。
参考文献
1. Kalkman DN, Couturier EGM, El Bouziani A, et al. Migraine and cardiovascular disease: what cardiologists should know. Eur Heart J. 2023 Aug 7;44(30):2815-2828.
2. 中国医师协会神经内科医师分会,中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会.中国偏头痛诊治指南（2022版）[J].中国疼痛医学杂志,2022,28(12):881-898. [点击查看原文]
3.Sacco S, Harriott AM, Ayata C, et al. Microembolism and Other Links Between Migraine and Stroke: Clinical and Pathophysiologic Update. Neurology. 2023 Apr 11;100(15):716-726.
4. Lantz M, Sieurin J, Sjölander A, et al. Migraine and risk of stroke: a national population-based twin study. Brain. 2017 Oct 1;140(10):2653-2662.
5.Hvitfeldt Fuglsang C, Pedersen L, et al. Migraine and risk of premature myocardial infarction and stroke among men and women: A Danish population-based cohort study. PLoS Med. 2023 Jun 13;20(6):e1004238.
6. Chen D, Willis-Parker M, Lundberg GP. Migraine headache: Is it only a neurological disorder? Links between migraine and cardiovascular disorders. Trends Cardiovasc Med. 2020 Oct;30(7):424-430.
