疼痛是人类第五大生命体征，也是癌症患者最常见和难以忍受的症状之一，癌症疼痛(以下简称癌痛) 可因肿瘤治疗等多种因素引起，严重影响生活质量[1]。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤[2]，其中又以激素受体阳性（HR+）患者居多[3]。芳香化酶抑制剂（AI）作为治疗此类患者的基本药物[4]，AI会引发关节痛，肌痛等症状，影响治疗依从性，临床应重视其管理。为此本文总结整理国内外相关指南及研究中意见和结论，以期为临床工作者提供参考。
一. 癌痛相关知识简介
1. 癌痛的流行病学特征、病因、发生机制及危害
从流行病学角度看，癌症患者癌痛的发生率很高，在初诊患者中约为 25%，而晚期患癌痛发生率可达60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛[1]。从病因角度看，癌痛可由以下三类因素引发（见表1） [1]。
表1 引发癌痛的病因及相关发生机制
病因归类 | 发生机制 |
|---|---|
| 肿瘤相关性疼痛 |
|
抗肿瘤治疗相关性疼痛 |
|
非肿瘤因素性疼痛 |
|
如不能及时、有效地控制癌痛，患者往往感到极度不适，可引发或加重其焦虑、抑郁、乏力、失眠及食欲减退等症状，显著影响患者的日常活动、自理能力、社交和生活质量。因此，镇痛在癌症治疗过程中至关重要。临床上对癌痛患者应常规筛查、规范评估，并有效地控制疼痛，强调全方位和全程管理，此外还应做好患者及其家属的宣教工作 [1]。
1. 癌痛的量化评估与管理
癌痛评估是合理、有效进行止痛治疗的前提，临床上应对癌症患者在疼痛筛查的基础上进行详尽的癌痛评估，具体评估应遵循“常规、全面、动态、量化”四大原则。其中，“常规”是指医护人员主动询问患者疼痛病史，常规性评估疼痛病情并录入病历。“全面”是指癌痛评估应包括病因、类型、发作情况等诸多方面。“动态”是指应持续性动态监测、评估癌痛患者的疼痛症状及变化情况。“量化”是指采用不同的量化标准来评估患者疼痛主观感受程度。临床常用的量化癌痛评估工具有三种，分别是疼痛数字评估量表，面部表情疼痛评分量表（适用于表达困难的患者，如儿童、老年人等）和主诉疼痛程度分级法（见图1） [1]。
疼痛数字评估量表图片改编自：癌症疼痛诊疗规范(2018年版).图1
面部表情疼痛评分量表图片改编自：癌症疼痛诊疗规范(2018年版). 图2
主诉疼痛程度分级法图片改编自癌症疼痛诊疗规范(2018年版)文字描述
图1 常用的癌痛量化评估工具
癌痛治疗原则是及早、持续、有效地消除疼痛，降低疼痛和有关治疗带来的心理负担，提高患者生活质量。癌痛的治疗方法分为病因治疗、药物治疗和非药物治疗三部分[1]。病因治疗包括癌症及其并发症的治疗。药物治疗则是使用具有镇痛及辅助镇痛的多种药物，具体应遵循“口服给药、按阶梯用药、按时给药、个体化用药及注意具体细节”五大原则[1]。非药物治疗主要包括针灸、经皮穴位电刺激等物理治疗，认知-行为训练及社会心理支持治疗等[1]。在宣教方面，鼓励患者主动如实描述疼痛的情况，解释在癌痛治疗时应用吗啡类药物引起“成瘾”的现象极为罕见[1]，消除患者抵触情绪。在随访方面，进行定期随访评估，注重人文关怀，最大限度满足病人的镇痛需要 [1]。
二. 乳腺癌患者与AI治疗相关骨关节痛
AI通过抑制雌激素合成相关机制发挥治疗作用，是HR+乳腺癌患者重要的治疗手段。 AI会引发包括关节痛，肌痛，关节僵硬[5]及晨僵[6]等多种肌肉骨骼症状，并加剧绝经期骨密度（BMD）下降。这些症状统称为AI相关肌肉骨骼综合征（AIMSS），导致患者生活质量下降和治疗中断[5]。一项纳入200例AI治疗的早期乳腺癌患者的横断面问卷调查研究，结果显示47%和44%合并关节痛和关节僵硬，其中60%以上为中重度（见图2）[7]。关节痛的部位主要是手/腕，膝关节和背部等[7],[8]，症状出现的平均时间是治疗后1.6个月，并在2-3个月内恶化[6],[8]在第6个月达到峰值[6]。AIMSS是治疗中断的主要原因，治疗1年不依从率达31%，3年不依从率最高可达50%[6]引起复发和死亡风险增加 [6]。
图片改编自：Prevalence of joint symptoms in postmenopausal women taking aromatase inhibitors for early-stage breast cancer. Fig 1
图中症状严重程度采用《标准老年疼痛评估量表》评分法分类，而非上文提及的疼痛数字评估量表
图2 AI治疗相关关节症状的严重程度及好发部位
三. AI相关骨关节痛管理及患者报告结局（PRO）的临床应用
1. AI治疗相关骨关节痛管理的指南建议
在AI治疗相关骨关节痛的管理方面，我国指南从骨关节痛的鉴别、治疗、监测评估等多方面给出管理建议 [9]。
（1）骨关节痛的病因鉴别：BMD降低、肿瘤骨转移和治疗相关药物等均可导致乳腺癌患者出现肌肉骨骼疼痛症状，临床上需要加以鉴别。如疼痛由治疗相关药物引起，则停用相应药物后症状可消失 [9]。
（2）骨关节痛的治疗与监测评估：对明确存在治疗药物相关肌肉骨骼疼痛的乳腺癌患者，我国指南推荐的干预措施包括非药物治疗、药物治疗及监测评估三部分（图5） [9]。
- 非药物治疗：针灸、运动等方法可在一定程度上改善接受内分泌治疗乳腺癌患者肌肉骨骼疼痛的症状。暂停AI治疗2~4周也可以极大缓解患者的肌肉骨骼疼痛，症状改善后，可换用另一种AI治疗或考虑他莫昔芬治疗（图5） [9]。
- 药物治疗：常选择对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药（NSAIDs），其中NSAIDs药物选择应参照说明书，并综合评估疗效及风险后制定方案，避免同时使用≥2种NSAIDs，不推荐长期或大剂量使用NSAIDs，也不推荐阿片类药物用于AI相关肌肉骨骼疼痛（图5） [9]。
- 监测评估：建议每3~6个月随访一次，评估对于尝试多种方法仍无法改善的AI相关肌肉骨骼疼痛，需重新评估内分泌治疗的绝对获益，讨论是否继续内分泌治疗（图3） [9]。
AI：芳香化酶抑制剂；NSAIDs：非甾体抗炎药；BMI：体质指数
图片改编自：中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南(2022版). 图8
图3 乳腺癌患者AI相关肌肉骨骼疼痛的管理
2. 针灸等治疗AI相关骨关节痛的循证医学证据
在具体临床实践中，针灸疗法表现出优异的临床镇痛疗效。一项纳入17项随机对照试验（1516例患者）的meta分析，评估不同干预手段治疗乳腺癌患者因AI引发的关节痛的临床疗效。结果显示，针灸是改善此类疼痛强度的排名最高的干预措施，此外假性针灸（可伸缩针刺接触等方式，不穿透皮肤）、多成分草药等也有一定疗效（图4） [10]。
SMD：标准均值差；CI：置信区间
图片改编自：Comparison of the clinical effectiveness of treatments for aromatase inhibitor-induced arthralgia in breast cancer patients: A systematic review with network meta-analysis. Fig3.
图4 不同干预方案对AI相关骨关节痛的临床疗效
3. 患者报告结局（PRO）在镇痛治疗中应用价值
传统的症状管理模式是被动反应式的，需依靠医生的判断来决定，患者的症状并未被主动监测，且来自患者的声音常常不被重视[11]。而引入患者报告结局（PRO）参与癌症管理可以解决传统癌症管理模式中的被动性。PRO是指任何直接来自患者的（即没有医生或其他人员对于患者反应的解释）有关其健康状况的测量报告。基于PRO的症状管理不仅可改善患者生活质量、提高患者满意度、促进医患共同决策，还有助于良性临床结局的出现。此外，良好的生活质量与更长的生存时间密切相关（其潜在的原理见图5） [11]。
PRO：患者报告结局
图片改编自：基于患者报告结局的症状管理在肺癌外科的应用现状. 图1
图5 临床应用PRO改善患者生存的潜在原理
目前已有多篇引入PRO利用疼痛等症状的评估量表探索针灸因AI引发骨关节痛的相关研究。Mao JJ团队于2009年开展了一项纳入合并AI相关关节痛的12例患者的单臂可行性试验，患者先予每周2次电针灸治疗，持续2周，此后予每周6次电针灸治疗，使用改良简明疼痛量表对相关症状进行量化评估。结果显示：相比基线期，电针灸干预治疗8周显著改善关节疼痛、僵硬，疲劳、焦虑等多项指标（图6） [12]。
关节疼痛和其他症状的结局
图片改编自：Feasibility Trial of Electro-acupuncture for Aromatase Inhibitor Related Arthralgia in Breast Cancer Survivors. Table 2.
图6 针灸疗法对乳腺癌患者AI相关骨关节痛及疼痛对患者干扰指标的影响
此后，Mao JJ研究团队在单臂试验的基础上，开展了一项三臂临床随机对照试验（NCT01013337），纳入I~III期乳腺癌且合并AI相关关节痛≥3个月的患者67例，并以随机的方式将患者分至电针灸（EA）组、假性针灸（SA）组和对照（WLC）组。其中EA/SA组均在8周内接受10次对应治疗。研究共持续12周，旨在评估EA/SA对AI相关关节痛的影响，使用简明疼痛量表，简明疲劳量表，匹兹堡睡眠质量指数和医院焦虑和抑郁量表评估症状。研究结果显示：相比WLC组，EA及SA组患者在第8、12周时关节疼痛显著改善，且关节疼痛对患者的影响显著降低（图7）[13]。EA组患者在疲劳（p=0.0095）、焦虑（p=0.044）、抑郁（p=0.015）症状均显著改善，而SA组患者仅抑郁（p=0.0088）症状有改善（图8） [14]。
关节疼痛及对患者的影响指标采用简易疼痛量表（BPI）量化处理 ;EA:针灸组；SA：假性针灸组；WLC：对照组
图片改编自：A randomised trial of electro-acupuncture for arthralgia related to aromatase inhibitor use. Fig ＆ Table 2.
图7 针灸疗法对乳腺癌患者AI相关骨关节痛及疼痛对患者干扰指标的影响
疲劳症状指标通过简易疲乏量表（BFI）量化处理；焦虑、抑郁症状指标通过医院焦虑抑郁量表（HADS）量化处理；EA:针灸组；SA：假性针灸组；WLC：对照组
图片改编自：Electroacupuncture for fatigue, sleep, and psychological distress in breast cancer patients with aromatase inhibitor-related arthralgia: a randomized trial. Fig 2.
图8 针灸疗法对合并AI相关骨关节痛乳腺癌患者的疲劳、焦虑、抑郁指标的影响
基于PRO的癌症管理可改善患者远期生存。一项基于随机对照试验的随访研究，纳入已出现实体恶性肿瘤转移并接受化疗的患者766例，并随机分配至PRO及常规护理组，研究旨在评估包括远期生存获益在内的多项指标。结果显示：PRO组患者中位总生存期[(31.2月，95%CI, 24.5~39.6）]相比常规治疗组更高[(26.0月，95%CI, 22.1~30.9）]，组间差异为5个月（p=0.03）（见图9）。此结果经多变量校正后仍有统计学意义，风险比为0.83 (95%CI, 0.70~0.99, p=0.04） [15]。
PRO：患者报告结局；Log-rank检验是一种用于比较生存曲线之间是否存在差异的常用方法
图片改编自：Overall Survival Results of a Trial Assessing Patient-Reported Outcomes for Symptom Monitoring During Routine Cancer Treatment. Fig 1.
图9 临床应用PRO对患者远期总体生存情况的影响
总之，AI治疗引起的关节痛、肌痛严重影响治疗依从性。如图10所示加强患者宣教，引入PRO量表及时发现疼痛及早干预，有望提高生活质量和依从性，带来生存获益。
图10 AI治疗相关骨关节痛的管理流程
参考文献
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