乳腺癌是导致全球范围女性因恶性肿瘤死亡的主要原因，此患者群体中约有70%表现为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性，以及人表皮生长因子受体（HER2）阴性。内分泌治疗（ET）是此类患者系统治疗的主要手段，但在临床实践中，患者可能因原发性及获得性内分泌抵抗而导致ET应用受限，尽管联合细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）有助于克服内分泌抵抗，但这又可使患者对CDK4/6i的耐药。选择性雌激素受体降解剂（SERD）作为一种具有克服内分泌抵抗的ET药物，具有广阔的临床应用前景，目前已有多项乳腺癌领域SERD相关研究完成或正在进行中1。为此，本文总结口服SERD类药物的作用机制，并回顾其在乳腺癌中的应用情况，以期为临床医生提供参考。
SERD类药物作用机制及目前乳腺癌治疗相关研究中的口服SERD的药物
乳腺癌肿瘤的发生发展与雌激素-ER间的作用相关。雌激素可通过结合ER激活下游信号转导，促进肿瘤的生长与增殖，而ET可阻断这一路径发挥治疗作用。SERD属ET类药物，其机制为“降解雌激素受体的α亚基（ERα）”。2002年，首个SERD 类药物氟维司群上市，它可通过结合ERα引起后者结构变化，增加ERα表面疏水性，从而吸引E3泛素连接酶和蛋白酶体而诱导ERα降解，至此雌激素失去作用靶点，达到控制肿瘤生长增殖的目的2。
目前，除氟维司群外，Elacestrant、Camizestrant、Giredestrant、Imlunesterant、Amcenestrant在内等多种口服SERD已应用于乳腺癌相关研究，在转移性/晚期乳腺癌，乳腺癌术前治疗及辅助治疗场景中取得了一定成果。此外，对于获得性耐药（主要由编码雌激素受体相关基因ESR1突变引起）患者，研究显示口服SERD治疗也有积极作用。目前，更多的研究处于在研状态（见附表1、2）1。
1. Elacestrant在ER+乳腺癌中的应用
1) 转移性/晚期乳腺癌治疗
EMERALD研究纳入既往接受1~2线ET，包括≤1线化疗（CT）及CDK4/6i治疗的绝经后ER+/ HER2-乳腺癌患者477例，评估Elacestrant与对照组（氟维司群等）间疗效和安全性差异。结果显示在总体或ESR1突变亚组分析中，Elacestrant组相比对照组患者无进展生存期（PFS）均显著提高（表1）1。
表1 口服SERD类药物相关II期及III期试验结果（已完成的研究）
2) 乳腺癌术前治疗和辅助治疗
SOLTI-1905-ELIPSE研究纳入可手术治疗的cT1~cT3 N0期，ER+/ HER2-绝经后乳腺癌患者。结果显示Elacestrant可降低Ki67（增殖细胞相关抗原）标记指数41%并有助于提高肿瘤细胞周期停滞（CCA）率（表1）。其它TREAT ctDNA等与辅助治疗相关研究正在进行中（表2）1。
表2 口服SERD类药物相关试验信息（在研研究）
3) 安全性
EMERALD研究中，Elacestrant治疗中最常见不良事件（AE）为恶心、呕吐、食欲下降等（图1-A）。除恶心、呕吐、食欲下降以外，Elacestrant治疗的安全性与SOC相似1。
2. Camizestrant在ER+乳腺癌中的应用
1) 转移性/晚期乳腺癌治疗
SERENA -2研究纳入曾接受≤1线ET后疾病进展（患者接受的CT≤1线）的ER+/ HER2-绝经后乳腺癌患者240例，评估Camizestrant 75mg/150mg与氟维司群间疗效及安全性差异。结果显示Camizestrant两组相比氟维司群组患者中位无进展生存期均显著提高（表1）1。
2) 乳腺癌术前治疗和辅助治疗
SERENA-3研究纳入初诊ER+/ HER2-原发性乳腺癌且计划根治的患者（表1）。结果显示Camizestrant治疗可使患者ER表达降低65%（无论剂量/疗程）。阶段2研究结束时患者Ki67标记指数降低均超过80%（无论剂量）。辅助治疗相关研究（CAMBRIA 1/2）正在进行中（表2）1。
3) 安全性
Camizestrant在SERENA 2研究中胃肠道副作用有限，常见AE包括心动过缓和闪光幻视（图1-B/C），严重程度均＜3级。Camizestrant 75mg与氟维司群治疗中≥3级不良事件发生率在数据上相差不大（12.2% vs.15.1%）1。
3. Giredestrant在ER+乳腺癌中的应用
1) 转移性/晚期乳腺癌治疗
acelERA研究显示Giredestrant治疗未达到主要终点（表1）。但一项Ib/II期试验的中期分析显示CDK4/6i+Giredestrant治疗的安全性良好，体现Giredestrant在联合用药方面具有一定价值。另有其它相关研究在研（表2）1。
2) 乳腺癌术前治疗和辅助治疗
术前治疗相关研究（lidERA）在研。辅助治疗方面，CoopERA研究纳入Ki67标记指数≥5%的绝经后ER+/ HER2-患者221例，评估Giredestrant与AI在序贯联合CDK4/6i方案下的疗效差异。结果显示（表1）：研究组患者相比对照组在改善Ki67标记指数（81% vs. 74%）及CCA率方面更优（20% vs.14%）1。
3) 安全性
acelERA研究中（图1-D）Giredestrant 最常见的AE有恶心、转氨酶升高等，其中仅转氨酶升高一项中的少数（0.7%）报告为严重，且其它治疗相关严重AE发生率低（常见呕 吐和缺血性卒中，发生率均为1.3%）1。
4. Imlunesterant在ER+乳腺癌中的应用
1) 转移性/晚期乳腺癌治疗
Imlunesterant单药治疗在既往EMBER-1试验中显示出良好的耐受性，且在接受过多种方案治疗的ER+/ HER2-晚期乳腺癌患者中表现药物活性。EMBER后续系列研究涉及与依维莫司、Alpelisib及曲妥珠单抗的联合治疗，目前正在进行中（表2）1。
2) 乳腺癌术前治疗和辅助治疗
EMBER-2试验纳入可手术治疗的I~III期ER+/ HER2-绝经后乳腺癌患者，设计上包含Imlunesterant 400/800mg两组，为期15天。结果显示两组患者的Ki67、ER及PR表达均下降，显示了Imlunesterant在术前治疗方面的价值。辅助治疗方面，相关研究EMBER-4尚在进行中（表2）1。
3) 安全性
EMBER-1试验中Imlunesterant（400mg）最常见的AE有恶心、疲劳、腹泻和关节痛（图1-E）。其中14%患者AE严重程度≥3级，以恶心和疲劳为主1。
5. Amcenestrant在ER+乳腺癌中的应用
1) 治疗方面
既往I期试验中Amcenestrant治疗效果尚可，但后续II期及III期试验并未延续相似的结果。这些结果推动Amcenestrant相关的后续多项试验提前中止1。
2) 安全性
相关研究显示，Amcenestrant最常见的AE是恶心、呕吐、关节痛和背痛（图1-F）。其中16%的患者发生严重不良事件，但仅1例与治疗相关。此外另发生眼痛、视力模糊和闪光幻视各1例，严重程度均为1级1。
6.其它口服SERD在ER+乳腺癌中的应用
除上述药物外，尚有多种SERD处于研发状态，其中多数（如GDC-029等）受多种原因影响而中止研发，另一部分（如AND019、SCR-6852等）药物研发尚处于早期评估的结束阶段，目前尚不清楚新一代SERD 是否会在后期研发阶段提升SERD治疗的总体优势1。
总结
乳腺癌内分泌治疗已经迈入新时代。自2002年氟维司群获批以来，口服SERD类药物不断推陈出新。与氟维司群相比，这些SERD疗效更佳且兼具口服给药的优势。同时随着Elacestrant、Camizestrant、Giredestrant应用于乳腺癌术前治疗相关研究的逐步完成，有力推动了辅助+新辅助治疗联合策略的进一步完善。口服SERD类药物在一般情况下具有不错的安全性，在目前研究最广泛的此类药物中，不良事件的发生情况与传统ET之间存在部分重叠，但不同药物也有相对特异的不良事件。目前来看，口服SERD类药物对ER+乳腺癌治疗具有积极作用，但具体如何应用则尚不明确。此外，这些新型口服SERD类药物在绝经前人群中的应用问题，联合用药问题，以及更加具体化的安全性问题，仍需后续研究深入探索1。
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