1. 概述：
侵袭性真菌感染（IFI）是重症肝病的严重并发症之一。抗真菌药物多在肝脏代谢，毒副作用大，临床诊治困难，重症肝病合并IFI预后差，病死率高。
本文中的【推荐意见】均指共识中的推荐意见。推荐意见参照GRADE评级系统，将证据质量分为高（A）、中（B）和低（C）共3级，推荐等级分为强（1）、弱（2）两级。
2. 流行病学及高危因素：
重症肝病患者常处于免疫失衡状态，且合并症多，各种感染风险显著增加。糖皮质激素、广谱抗菌药物、侵入性操作等诊治手段的应用也使真菌感染也呈增高趋势。
表1 重症肝病患者常见IFI感染部位及病原【推荐意见1】：
| 感染部位 | 常见病原 |
|---|---|
| 肺（37.00% ~ 56.00%） |
曲霉菌属 烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 |
| 消化道（1.14% ~ 20.29%） |
念珠菌属 白念珠菌 |
| 泌尿道（4.34% ~ 15.94%） |
念珠菌属 白念珠菌 |
| 腹腔（2.97% ~ 14.49%） |
念珠菌属 白念珠菌 克柔念珠菌 光滑念珠菌 |
| 血流（0.68% ~ 5.80%） |
念珠菌属 白念珠菌 光滑念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 克柔念珠菌 都柏林念珠菌 |
| 中枢神经系统 | 隐球菌 |
表2 重症肝病合并IFI高危因素【推荐意见2】：
| 高危人群 | 极高危人群 |
|---|---|
|
重症肝病： 急/慢性肝衰竭、 肝硬化、 重症酒精性肝炎等 |
重症肝病合并以下情况： 营养不良 COPD 糖尿病 免疫缺陷 接受透析 应用糖皮质激素等免疫抑制剂 广谱抗生素 入住ICU 侵入性操作 |
3. 临床特征：
重症肝病合并IFI的临床表现缺乏特异性，诊治相对困难。在重症肝病诊治过程中，对于基础肝病治疗恢复不佳或出现反复，伴发热或其他感染症状、体征，规范的抗细菌治疗无效的患者，要高度警惕IFI【推荐意见3】。
4. 真菌微生物学检查：
通过无菌技术获取的标本真菌微生物学阳性具有真菌感染确诊价值，主要包括显微镜检发现或标本培养阳性。其他的微生物学检查（表3）可作为临床诊断依据之一。
表3 临床诊断重症肝病合并IFI的微生物学证据
| 霉菌 | 微生物学证据 |
|---|---|
| 曲霉菌 |
（1）血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液GM试验（+） （2）血浆、血清、全血、支气管肺泡灌洗液曲霉PCR检测（+） |
| 念珠菌 |
（1）血清G试验连续2次阳性且排除其他原因 （2）同一部位多次培养阳性或多个部位同时分离出同一种念珠菌 |
| 隐球菌 | 培养出隐球菌或经直接镜检／细胞学检查发现隐球菌 |
| 肺孢子菌 |
血清G试验连续2次（+）且排除其他原因 呼吸道标本荧光定量PCR检测出耶氏肺孢子菌 |
5. 重症肝病IFI的诊断：
重症肝病合并IFI的诊断相对困难，应结合患者高危因素、临床表现、典型影像学改变、微生物学检查等进行分层次的诊断（表4）。
通过无菌技术获取的活检或针吸标本组织病理学、细胞病理学或直接镜检发现真菌证据可作为IFI的依据（A1）。血清和脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测（乳胶凝集试验）阳性了用于隐球菌感染的确诊（A1）。
表4 重症肝病IFI的分层诊断
| 诊断 | 临床特征 | 微生物学证据 |
|---|---|---|
| 确诊 | 可能感染部位的临床特征或具备典型影像学改变 | 确诊IFI的微生物学证据 |
| 临床诊断 | 可能感染部位的临床特征或具备典型影像学改变 | 至少1项临床诊断IFI的微生物学证据 |
| 拟诊 | 可能感染部位的临床特征或具备典型影像学改变 |
表5 常见感染部位的诊断【推荐意见5、6、7】
| 感染类型 | 诊断方法 |
|---|---|
| 肺IFI | 尽早行胸部CT检查；反复多次留取深部痰液行真菌涂片和培养；G试验、GM试验等微生物学检查可作为支持性证据（B1）。 |
| 真菌性腹膜炎 | 抗细菌治疗效果不佳的难治性腹膜炎患者，需排查真菌性腹膜炎。必要时予经验性抗真菌治疗（B2）。 |
| 念珠菌血症 | 有静脉导管的重症肝病患者出现发热或疾病进展应常规监测筛查真菌感染（B1）。 |
6. 重症肝病IFI的治疗：
临床诊断为重症肝病合并IFI患者进行抢先治疗（B1）。若重症肝病患者拟诊IFI，经规范的抗细菌治疗无效，可考虑开始抗真菌经验性治疗（C2）。应根据病原选择合适的治疗方案（表6）【推荐意见8】。
表6 常见重症肝病合并IFI的治疗药物选择【推荐意见9、10、11、12】
| 真菌感染性疾病 | 一线治疗 | 挽救治疗 | 说明 |
|---|---|---|---|
| 侵袭性念珠菌病 | 卡泊芬净、米卡芬净、氟康唑 | 两性霉素B脂质体 | 氟康唑可作为敏感菌株的序贯或降阶梯治疗 |
| 侵袭性曲霉病 |
伏立康唑、 艾沙康唑 |
棘白菌素、泊沙康唑 | 单药治疗失败的危重患者，可采用联合用药方案 |
| 肺孢子菌肺炎 | 复方磺胺甲噁唑 | 卡泊芬净 | |
| 侵袭性毛霉菌病、组织胞浆菌病以及球孢子菌病 | 两性霉素B脂质体 | 泊沙康唑、艾沙康唑 | 球孢子菌病维持治疗可改用氟康唑 |
7. 预后及预防：
重症肝病合并IFI患者近期病死率显著增加，念珠菌感染的患者病死率为30% ～ 40%，侵袭性曲霉菌患者预后最差，病死率高达50% ~ 100%，年龄、肝功能、抗真菌治疗疗效等为预后影响因素【推荐意见13】。
不推荐重症肝病患者给予常规预防性抗真菌药物治疗（A1）。对于极高危人群应加强口腔卫生护理（C2）【推荐意见14】。
8. 肝移植术后患者IFI的危险因素和预防：
肝移植术后患者合并IFI风险较高，念珠菌性血流感染最常见（A1）。有高危因素时给予抗真菌药物预防治疗可降低IFI发生的风险（A1）。首选用药为氟康唑（A2）。存在曲霉感染风险的肝移植术后患者应进行靶向抗真菌药物预防治疗（A1），用药时应充分考虑抗真菌药与免疫抑制剂之间的药物相互作用【推荐意见15、16、17】。
参考文献:
[1]中国研究型医院学会肝病专业委员会重症肝病学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识[J].临床肝胆病杂志,2022,38(2):311-317.
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