研究背景
CDK4/6抑制剂已深刻改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列研究证实哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利等CDK4/6抑制剂一线/二线治疗可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS，甚至延长OS。尽管如此，晚期乳腺癌依然无法治愈，大多数患者经治疗后仍会复发进展，其后续能否继续使用CDK4/6抑制剂治疗缺乏强有力的循证依据。既往小样本研究提示，CDK4/6抑制剂再挑战患者PFS仍有一定获益，但CDK4/6抑制剂的最佳序贯治疗方案及再挑战的优势人群仍不明确。本研究描述了美国临床实践中HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂的序贯方案及临床结局。
研究方法
研究设计
本研究是一项回顾性研究，旨在描述美国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗模式、序贯策略、CDK4/6抑制剂跨线治疗以及非CDK4/6抑制剂方案。纳入年龄≥18岁、既往晚期阶段使用过哌柏西利和至少一种其他系统治疗方案的HR+/HER2- MBC患者。通过单变量和多变量模型比较至事件发生时间（PFS和PFS2），评估以CDK4/6i为基础的序贯治疗方案的潜在影响因素。
非CDK4/6i亚组包括内分泌治疗（芳香酶抑制剂、氟维司群、他莫昔芬、依西美坦）、化疗或非CDK4/6i靶向治疗；CDK4/6i为基础的方案包括哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利。
原发内分泌耐药定义为辅助内分泌治疗2年内复发或在晚期一线内分泌治疗的前6个月内疾病进展；继发内分泌耐药定义为辅助内分泌治疗2年后或完成辅助治疗1年内复发、或在晚期一线内分泌治疗6个月后疾病进展。
患者分组
由于患者使用的治疗药物和治疗顺序存在显著的多样性，据此对患者的治疗顺序进行分组。本文所呈现的数据包括四个组别，即第1组（1线CDK4/6i→2线CDK4/6i）、第2组（1线CDK4/6i→2线非CDK4/6i）、第3组（2线CDK4/6i→3线CDK4/6i）和第4组（2线CDK4/6i→3线非CDK4/6i）。平行比较第1组与第2组、第3组与第4组，且每个比较组间相互独立。
数据分析
对于连续变量，生成平均值、标准差、中位数、最小值和最大值，以描述患者特征。对于分类变量，如种族和体能状态，报告频率和百分比。使用t检验、ANOVA或非参数等效检验（Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验）对连续变量进行组间特征比较，使用卡方检验或Fisher精确检验评估分类变量。未进行多重假设检验校正。以至治疗终止时间（TTD）为协变量，使用Cox比例风险模型比较组间临床结局。疗效事件结局包括PFS和PFS2，使用Kaplan-Meier（KM）方法和Cox比例风险回归模型进行分析。对第1组与第2组、第3组与第4组进行探索性分析。
研究结果
患者基线
本研究共包括690名接受以CDK4/6i为基础的方案任意线治疗的患者。此次分析的结果来自第1至第4组中的唯一患者（n=397）。尽管比较组间相互独立，但四组患者存在一定程度重叠，共43名患者一线、二线、三线均接受了CDK4/6i治疗。
对于整个队列（n=690），大多数患者是白人（80.4%），中位年龄为61岁（范围26-86岁）。在第1-第4组（n=397）中，除既往参与临床试验情况（1.8% vs 12.8%）外，第1组与第2组间患者特征相似；第4组患者较第3组更年轻，中位年龄分别为60岁和67岁（p=0.04）。尽管没有统计学意义，非CDK4/6i组（第2组[30.9%]和第4组[30.6%]）继发内分泌耐药的比例较第1组（22.4%）和第3组（24.3%）更高。此外，超过50%的患者缺失内分泌敏感性/耐药性状态信息。
治疗顺序
在整个队列中，最常见的治疗顺序是1线CDK4/6i序贯2线CDK4/6i（n=167），且不同治疗线的治疗方案也存在显著的异质性。在第1组（1线CDK4/6i→2线CDK4/6i）中，最常见的治疗顺序是1线哌柏西利联合AI序贯2线阿贝西利联合氟维司群（15.8%）。哌柏西利在晚期的应用以1~2线为主，阿贝西利≥2线为主，而瑞波西利在晚期中的应用较少（图1）。
图1. 整体队列中接受以CDK4/6i为基础治疗方案的患者比例
在第2组中（1线CDK4/6i→2线非CDK4/6i），非CDK4/6i方案包括仅内分泌治疗（n=20，21.3%）、内分泌联合靶向治疗（n=13，13.8%）和化疗（n=58，61.7%）；而在第4组（2线CDK4/6i→3线非CDK4/6i）中，仅内分泌治疗、内分泌联合靶向治疗和化疗的比例分别为24.8%、19.0%和53.7%（图2）。
图2. 整体队列中接受非CDK4/6i方案的患者比例
在第1组中，72.7%的患者2线换用其他CDK4/6i，19.4%的患者继续使用原CDK4/6i，但更换了内分泌治疗药物，其余7.9%的患者未改变以CDK4/6i为基础的治疗方案和/或改变其他药物。在第3组中，分别有63.5%、22.6%和13.9%的患者后续治疗换用其他CDK4/6i或仅更换内分泌治疗药物或未改变以CDK4/6i为基础的治疗方案和/或改变其他药物。
疗效结局：无进展生存期（PFS）
数据收集截止日期为2020年10月30日，中位随访时间为39.5个月。未经调整的比较分析表明，相比第2组，第1组患者二线继续使用CDK4/6i治疗的PFS明显更长（12.7个月[95% CI 9.4, 20.0] vs. 8.0个月[95% CI 5.3, 10.4]；p=0.01）；然而，相比第4组，尽管第3组患者的绝对PFS更长（9.1个月[95% CI 5.2, 12.1] vs. 7.6个月[95% CI 5.3,10.9]；p=0.24），但无统计学差异（表1，图3A、3B）。
图3. 不同治疗组间的PFS
在第1组和第2组，Cox比例风险回归模型表明，相比序贯非CDK4/6i方案，二线继续使用CDK4/6i治疗的PFS更长，统计学上存在边际显著性（HR=0.63；95% CI 0.40-0.99；p=0.05）。一线因疾病进展停药与二线疾病进展显著相关（HR=1.71；95% CI 1.03-2.84；p=0.04）。然而，第3组和第4组的Cox比例风险回归分析结果显示，三线疾病进展或死亡事件的发生与三线是否继续使用CDK4/6i无显著相关性（HR=0.97；95% CI 0.63-1.48；p=0.88），PR阳性患者疾病进展的可能性更低（HR=0.60；95% CI 0.38-0.94；p=0.03），而二线因疾病进展停药与三线更高的进展风险显著相关（HR=1.73；95% Cl 1.03-2.92；p=0.04）。
表1 二线与三线治疗未经调整的比较分析
| 第1组（n=165） 1线CDK4/6i序贯2线 CDK4/6i |
第2组（n=94） 1线CDK4/6i序贯2线 非CDK4/6i |
P值 | 第3组（n=115） 2线CDK4/6i序贯3线 CDK4/6i |
第3组（n=121） 2线CDK4/6i序贯3线 非CDK4/6i |
P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 中位PFS，月（95% CI） | 12.7(9.4-20.0) | 8.0(5.3-10.4) | 0.0100 | 9.1(5.2-12.1) | 7.6(5.3-10.9) | 0.2377 |
| 中位PFS2，月（95% CI） | 34.1(23.8-38.6) | 22.8(17.4-25.0) | 0.0098 | 23.9(18.8-32.0) | 17.2(14.1-20.3) | 0.0137 |
疗效结局：第二次无进展生存期（PFS2）
未经调整的比较分析表明，相比二线非CDK4/6i治疗，二线继续使用CDK4/6i治疗的患者PFS2明显更长（34.1个月[95% CI 23.8, 38.6] vs. 22.8 个月[95% CI 17.4, 25.0]；p=0.01）。此外，三线序贯CDK4/6i治疗的患者PFS2也较非CDK4/6i治疗更长（23.9个月[95% Cl 18.8, 32.0] vs. 17.2个月 [95% CI 14.1, 20.3]；p=0.01）（表1和图4A、B）。
图4. 不同治疗组间的PFS2
Cox比例风险回归分析显示，PFS2与初次CDK4 & 6i治疗的停药时间显著相关（HR=0.91；95% CI 0.89-0.94；p<0.001），因疾病进展停药也具有边际显著性（HR=1.64；95% CI 1.00-2.70；p=0.05）。在第3组（2线CDK4/6i→3线CDK4/6i）患者中，PFS2与初次CDK4 & 6i治疗的停药时间（HR=0.88；95% CI 0.85-0.91；p<0.001）和PR阳性状态（HR=0.50；95% CI 0.32-0.78；p=0.002）显著相关。
讨论
本研究强调了HR+晚期乳腺癌患者CDK4/6i治疗顺序的复杂情形。对于CDK4/6i经治患者，CDK4/6i跨线治疗或再挑战是可行的，有助于改善患者的PFS和PFS2，降低疾病风险。Cox回归分析也表明，初始CDK4/6i治疗的应答状态及PR阳性状态与CDK4/6i再挑战的临床获益密切相关，前线对CDK4/6i反应良好患者更有可能从跨线治疗中获益。值得注意的是，尽管PFS2得到延长，但是三线CDK4/6i再挑战并没有改善PFS，且大多数患者接受了化疗，提示后线患者可能存在内脏危象或CDK4/6i耐药。未来，仍需进一步研究可准确预测CDK4/6i再挑战疗效获益的因素（如临床因素、患者因素或基因组特征等方面）。
CDK4/6i经治患者疾病进展后后续治疗的最佳策略仍在探索中，来自真实世界的研究数据有助于帮助患者合理制定CDK4/6i治疗策略。在真实世界中，哌柏西利最常用于晚期1~2线治疗（约59.1%），而阿贝西利常用于2~3线治疗（68.8%），对于非CDK4/6i治疗患者，化疗则是最常见的治疗选择（约60%）。在本研究中，1线CDK4/6i序贯2线CDK4/6i是最常见的治疗策略，其中大多数患者在跨线治疗时选择更换CDK4/6i药物或更换内分泌治疗药物。由于CDK4/6i的晚期治疗顺序仍未达成广泛共识，临床中制定治疗策略时需更多的考虑患者实际，个体化制定治疗决策。
参考文献
Kruse M, et al. Treatment patterns and outcomes associated with sequential and non-sequential use of CDK4 & 6 inhibitors in patients with HR+, HER2- MBC in the real world. Breast Cancer Res Treat. 2023 Aug;201(1):105-115. doi: 10.1007/s10549-023-06993-1.
