克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗 ¹。
克唑替尼胶囊可用于ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗 ¹。

患者选择 ¹

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。

推荐剂量 ¹

克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或患者无法耐受。
胶囊应整粒吞服。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

如果患者漏服药物，该怎么办？ ¹

若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。

如果患者服药后呕吐，该怎么办？ ¹

如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物

剂量调整方案 ¹

减少剂量方法如下：

• 第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次
• 第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次
• 如果每日一次口服250 mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

应避免克唑替尼治疗过程中食用西柚或西柚汁 ¹。

其他药物对克唑替尼胶囊的影响

克唑替尼胶囊对其他药物的影响 ¹

CYP3A底物与克唑替尼合用会导致CYP3A底物的血浆浓度升高，这可能会增加这些底物的不良反应风险。避免合并使用克唑替尼胶囊与CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）， 因为极小的浓度变化可能导致严重不良反应。若无法避免合并使用克唑替尼胶囊 ，应按照经批准的产品说明书减少CYP3A底物剂量 ¹。

可延长QT间期的药物 ¹

克唑替尼胶囊可延长QT/QTc间期。避免合并使用克唑替尼胶囊与可延长QT间期的药物 ¹。

可引起心动过缓的药物 ¹

克唑替尼胶囊可引起心动过缓。避免合并使用克唑替尼胶囊与可引起心动过缓的药物（例如β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛） ¹。

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分（二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁）过敏的患者。 ¹

【肝损害人群】 ¹

克唑替尼主要在肝脏代谢。肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。
根据NCI的分类，对于轻度肝损害患者（AST > ULN且总胆红素≤ULN，或 AST为任何值且总胆红素> ULN但≤1.5倍ULN），无需调整克唑替尼起始剂量。对于中度肝损害患者（AST 为任何值，总胆红素> 1.5倍ULN且≤3倍ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为200 mg 每天两次。对于重度肝损害患者（AST为任何值，总胆红素> 3倍ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为250 mg 每天一次。

【肾损害人群】 ¹

根据群体药代动力学分析，对轻度（肌酐清除率[CLcr]为60至89 ml/分钟）和中度（[CLcr]为30至59ml/分钟）肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤（[CLcr]小于30 ml/分钟）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为250 mg，口服，每日一次。

【孕妇】 ¹

基于动物研究结果和克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无妊娠期间使用克唑替尼的数据。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间口服克唑替尼（暴露量与人类最大推荐剂量时预计的暴露量相近）后导致了胚胎毒性和胎仔毒性。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。
在美国普通人群中，临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。

【哺乳期妇女】 ¹

尚无关于母乳中是否存在克唑替尼或其代谢物、对母乳喂养儿童或乳汁生成的影响的信息。由于母乳喂养儿童可能会出现不良反应，因此建议女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后45天内不要进行母乳喂养。

【具有生育能力的女性和男性】 ¹

【儿童用药】 ¹

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。

【老年用药】 ¹

在参与克唑替尼胶囊临床研究的所有ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者（n=1669）中，16%为65岁或65岁以上，3.8%为75岁或75岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。
克唑替尼胶囊在ROS1阳性转移性非小细胞癌患者中的临床研究未入组足够数量的年满65岁的患者，因此不能确定老年患者对本药的反应是否与年轻患者不同。

如果视觉异常持续出现或加剧，建议进行眼科检查 ¹

包括恶心、呕吐、腹泻、便秘 ²

在治疗前应该评估患者的胃肠道功能，在治疗中进行全程监测，留意出现的脱水症状和体征。根据反应程度，可考虑减少药物剂量，同时接受血液检验评估体液和电解质情况。

丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天门冬氨酸氨基转移酶【AST】、碱性磷酸酶[AP]、总胆红素[TBL] ¹

在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。

水肿的病理生理学是多因素的并且同时涉及潜在的心脏或肾脏紊乱、低蛋白血症或淋巴系统引流异常。克唑替尼治疗前，无需对其进行监测评估；治疗期间需要对是否存在白蛋白血症进行测定。 ³

中性粒细胞减少症、白细胞减少症 ¹

应在每月和有临床需求时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3级或4级异常或发烧或感染，应增加监测频度。

QT间期延长 ¹

对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测ECG和电解质（如：血钙、镁、钾），并建议定期监测ECG和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

心动过缓 ¹

应定期监测心率和血压。

如果患者有间质性肺病/肺炎指征，应监测其肺部症状 ¹；
如果有症状，需进行胸部计算机断层扫描和肺功能检查 ⁸；
如果怀疑出现间质性肺病/肺炎，应暂停本品治疗。鉴别诊断间质性肺病样疾病时（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张）应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎 ¹。

• 告知患者不良反应及预防措施（驾驶时或低亮度条件下使用机器时，如隧道中或夜间行驶）； ³
• 患者对第一点内容的知情证明必须放入医疗记录中； ³

• 开始使用克唑替尼前不需要眼科评估 ³

  1  视力下降的病例仅在PROFILE 1014中见到1例；

  2  这种情况下应该进行眼科评估，判断是否有其他导致视力异常的原因，例如视神经乳头水肿或视网膜转移性肿瘤；

  3  短暂停药至恢复后，患者继续克唑替尼治疗，剂量从250mg bid调整为200mg bid。

恶心、呕吐 ^3,5

• 对于许多患者而言，同时服用克唑替尼和食物是缓解恶心的有效策略 ⁵；
• 可使用甲氧氯普胺或二甲基丙烯酸盐等止吐剂来预防和治疗恶心和呕吐 ⁵；
• 氯丙嗪、多潘立酮、丙氯拉嗪、setrons和5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼存在QT延长的风险，应避免使用 ^3,5；
• 阿瑞匹坦作为CYP3A4底物和抑制剂，可能导致克唑替尼毒性增加 ⁵；
• 对于出现持续恶心或呕吐的患者，应使用促运动剂如甲氧氯普胺或甲哌嗪（30-60 mg 口服/天）作为一线治疗 ³。

腹泻、便秘 ^3,10,11

• 长期腹泻或便秘可能会影响治疗的依从性，因此治疗前几周非常重要。腹泻和便秘的治疗基于饮食调整，可能包括标准的止泻药物（乙酰丙酸、洛哌丁胺）或泻药（不会引起低钾血症的酸阻滞剂） ³；
• 需进行电解质检测，特别是诊断低钾血症，其可能会增加尖端扭转型室性心动过速的风险 ³。

腹泻治疗方法 ¹⁰

注： ^a治疗环境:门诊和/或门诊支持性护理门诊病房。 ^b住院治疗。 ^c艰难梭菌、沙门氏菌、弯曲杆菌和其他传染性结肠炎的原因。

CBC：全血计数；i.v.：静脉注射；s.c.：皮下；tid：一天三次

便秘管理的建议 ¹¹

泻药的种类和使用依据 ¹¹

• 临床实践中，在治疗的前两个月内每周至少应做一次肝功能检查，包括转氨酶和胆红素水平的测定，然后是每月检查一次 ¹；
• 根据临床状况对转氨酶升高的患者更频繁的进行重复检测 ¹。转氨酶升高的处理方法参考克唑替尼的剂量调整指南；
• 即使停用克唑替尼，应咨询专科医生，确定是否有持续的肝功能障碍，同时应考虑药物间的相互作用 ³；
• 在肝功能受损减退的情况下，应建议患者报告任何可能表明肝损伤的症状：疲劳、黄疸、食欲不振、尿色深、瘙痒、恶心或呕吐、胁痛和出血或瘀伤比正常情况更容易出现 ⁸。

常用护肝药 ¹²

• 使用克唑替尼导致水肿的原因尚不清楚，可能与c-Met通路有关 ¹³。性腺功能减退可能增加低蛋白血症的风险 ³；
• 临床实践中，鉴于电解质紊乱与心血管事件的发生风险相关，不建议使用利尿剂 ³；
• 在一些患者中，标准的医学或物理治疗干预对克唑替尼诱导的水肿有效 ⁶；
• 严重者应抬高腿，穿弹力袜，遵循饮食建议 ³。

出现3-4级血液学异常时，应调整用药剂量，具体如下：

• 在临床实践中，应在开始克唑替尼治疗前进行心电图检查。对于出现不适或昏厥的患者，应考虑尖端扭转 ³；
• 对于有QT间期延长史或易患QT间期延长的患者，应谨慎使用克唑替尼 ⁵；
• 由于继发于呕吐、腹泻或肾功能受损的电解质紊乱，QT间期延长的风险可能会增加 ⁶。

QT间期延长的处理建议如下 ^1,3

心动过缓的处理建议如下 ^1,8

• 对于出现意外肺部症状的患者，如呼吸困难、发热、伴有或不伴有粘液或胸痛的咳嗽，应考虑间质性肺病（ILD）和肺炎，并停用克唑替尼 ⁸；
• 由于基线时肺部疾病的高发病率，可能难以诊断药物相关性肺炎和ILD。应进行CT检查。如果需要，还应进行肺功能检查 ⁸；
• 如果确诊ILD或肺炎，应停止治疗。初步数据表明，添加类固醇药物可以继续使用克唑替尼治疗，但需要进一步的研究证实 ⁸。

• 减少看电视、读书、读报等用眼过度的活动，减轻眼疲劳 ¹⁴；
• 活动时动作缓慢，地面保持干燥，穿防滑拖鞋 ¹⁴；
• 清理走道障碍物，桌椅放置在适当的地方且不宜随意移动 ¹⁴；
• 日常用品放在随手易拿取的地方，且不要使用易碎的玻璃制品 ¹⁴；
• 有条件的家庭可建议在家中安装扶手，病人起身活动可扶住扶手，避免意外发生 ¹⁴；
• 视觉的改变一般出现在用药前期，可随着服药时间的延长自行缓解，通过恰当护理即可有效处理 ¹⁴。

◆ 恶心、呕吐

• 进食高热量、高维生素、高蛋白、低脂、清淡易消化营养丰富的流质或半流质饮食，避免辛辣食物，温热适中，少食多餐，尽量减少对胃粘膜的刺激 ²；
• 若服用止吐药后，出现便秘应多吃蔬菜和水果，并进行适当的运动，帮助胃肠蠕动 ²；
• 屋内要保持安静、舒适。整洁，室内温度、湿度要适宜，定时开窗通风，保持空气清新无异味 ²；
• 治疗使取舒适卧位，经常做深呼吸，放松自我，看喜欢的电视节目或听音乐，分散注意力 ²；
• 若出现严重呕吐不能进食的情况，可去医院就诊 ¹⁴。

◆ 腹泻

• 选择易消化、低脂肪、高维生素、高热量的食物，少食多餐 ²；
• 避免刺激性、过敏性、过冷、过热，产气多的食物 ²；
• 冷刺激会加重肠蠕动加快，应注意对腹部的保暖，避免 腹部按摩、压迫等机械性刺激中重度腹泻，要保持肛周皮肤清洁、干燥和舒适 ²；
• 重度腹泻不仅要保持肛周、床单位、内裤清洁和干燥，每次排便后用温水轻轻擦洗，软纸吸干。便后可用1:5000高锰酸钾溶液坐浴，保持局部干燥涂擦芝麻油、BB油、百多邦软膏或氧化锌软膏等 ²。

◆ 便秘

• 每天吃含纤维素较多的蔬菜——如芹菜、菠菜、韭菜等 ¹⁴；
• 每晚睡前饮用一杯蜂蜜水 ¹⁴；
• 每天饮水2500mL（包括食物含水1000mL、饮用水或果汁1500mL），应特别强调晨起饮用温开水量应大于500mL ¹⁴；
• 适当食用花生、芝麻、核桃等含油脂多的坚果类食物 ¹⁴；
• 养成定时排便的习惯，不要拖延 ¹⁴；
• 若经饮食调整后便秘仍未改善，可遵医嘱服用药物改善便秘 ¹⁴。

• 特别注意与酶诱导剂或酶抑制剂的同时使用，并在治疗期间进行肝功能监测 ²；
• 若出现肝功能异常，医生会适当给予护肝药物 ²；
• 加强休息，适当活动，如散步、踏青、打球和打太极拳等 ²；
• 新鲜的蔬菜水果，含有丰富的维生素；含高蛋白的食物，如鱼、虾、精瘦肉等，促进肝细胞的修复；菌类食物，提高人体免疫力；海鲜类可修复破损的肝细胞；多喝水，促进肝脏的解毒功能；饮食清淡，戒烟戒酒 ²。

• 多进食，少食多餐。摄入充足的蛋白质、热量、维生素、适量糖和脂肪 ²；
• 水肿不良反应大多比较轻微，通过治疗能减轻症状，若治疗效果不明显时，减量或停药后症状通常可获得缓解 ²；
• 下肢水肿的患者可穿宽松裤和袜，睡前热水泡脚，适当抬高下肢 ²；
• 如果出现呼吸困难，需减少活动，取半卧位，进行吸氧 ²；
• 仔细观察水肿部位及消退情况，保持皮肤干洁，床单整洁，勤翻身，预防压疮 ²。

• 白细胞减少期间，加强护理。减少会客，减少感染机会 ²；
• 鼓励进食高蛋白、高热量、高维生素、营养丰富、易消化的食物，必要时给予静脉营养，以提高免疫功能，利于组织修复 ²。

• 改变可能造成心脏疾病的生活习惯，如吸烟、饮酒、高盐饮食、高胆固醇食物等 ²；
• 心功能异常患者在休息期间仍出现呼吸困难等症状时，立即报告医生给予及时处理 ²；
• 心功能Ⅲ级的心衰患者应卧床休息，以半卧位为宜，避免劳累、情绪激动。病情控制后，可适当下床活动和自理生活，适当进行户外散步，减少由于长期卧床引起的下肢栓塞 、肺部感染和体力、精力日益衰退 ²；
• 心功能Ⅳ级的心衰患者，必须绝对卧床，避免任何体力活动，以减轻心脏负担 ²；
• 心衰患者要限制盐的摄入，强调低盐饮食，控制水分。食物以高热量、高蛋白、多纤维素、易消化为宜，注意少食多餐 ²。

• 如果呼吸困难严重，应采取半卧位或端坐位，并进行吸氧。医生会帮助你定时翻身、拍背排痰，以保持呼吸道通畅 ²；
• 在治疗间质性肺病时会大剂量使用激素，可能引起消化道出血，因此应进食易消化食物 ²；
• 间质性肺病需要长期服药，应按时服药，不能突然停药，若出现身体不适，应立即到医院复诊 ²。