▍希舒美(阿奇霉素干混悬剂、片剂)
适用于治疗由指定微生物敏感菌株在下列具体病症中引起的轻度至中度感染 1,2:
- 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或肺炎链球菌引起的慢性支气管炎细菌感染急性发作。
- 肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎。
- 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或肺炎链球菌引起的急性中耳炎。
- 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或肺炎链球菌引起的急性细菌性鼻窦炎。
- 化脓性链球菌引起的咽炎/扁桃腺炎。
- 金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的单纯性皮肤和皮肤结构感染。
- 沙眼衣原体或淋病奈瑟氏球菌引起的尿道炎和子宫颈炎。
- 杜克雷嗜血杆菌引起的男性生殖器溃疡病（软下疳）。由于临床试验招募的女性人数太少，因此尚未确定阿奇霉素治疗女性软下疳的疗效。
使用限制 1,2
阿奇霉素不得用于因中度至重度疾病或风险因素而被认为不适宜口服治疗的肺炎患者，如：
- 囊肿性纤维化患者。
- 医院获得性感染患者。
- 确诊或疑似菌血症患者。
- 需要住院的患者。
- 老年或体弱患者，或者患重大基础疾病以致机体对疾病的反应能力受损（包括免疫缺陷或功能性无脾）的患者。
▍希舒美(注射阿奇霉素)
可用于敏感病原菌所致的下列感染: 3
- 社区获得性肺炎：由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌等病原菌所致，且起始治疗需静脉给药的患者。
- 盆腔炎性疾病：由沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌或人型支原体所致，且起始治疗需静脉给药的患者。若怀疑可能合并厌氧菌感染者，需加用一种抗厌氧菌的药物与阿奇霉素联合治疗。
- 需要时在停用注射用阿奇霉素后可继以口服希舒美进行序贯治疗。给药前应进行细菌培养和药敏试验以查明致病菌及其对阿奇霉素的敏感性。采集标本后即可以开始希舒美治疗，在获知药敏结果后再作相应的调整。
- 为减少耐药菌的产生以及维持阿奇霉素和其他抗菌药物的效果，阿奇霉素应只用于治疗或预防经确诊或高度怀疑敏感菌引起的感染。如果获得了培养和药敏资料，选择或调整抗菌药物治疗时应予以考虑。如果没有这些数据，当地的流行病学和药物敏感模式可帮助选择经验性治疗。
每日口服药一次。溶于水中，服用前搅拌均匀。与食物同服或不同服均可。以阿奇霉素干混悬剂治疗各种感染性疾病，其疗程及使用方法如下 1：
成人患者：
对沙眼衣原体、杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所致的性传播疾病，仅需单次口服阿奇霉素1000mg。
对其他感染的治疗：总剂量1500mg，每日一次服用阿奇霉素500mg共三天。或总剂量相同，首日服用500mg，第二至第五日每日一次口服阿奇霉素250mg。
儿童患者：
以阿奇霉素治疗儿童的任何感染时，建议其总剂量最高不超过1500mg。
一般情况下，儿童的总剂量为 30mg/kg。治疗儿童链球菌性咽炎可按不同方案服药。
总剂量为30mg/kg，连续3天给药，每日给药一次，剂量为10mg/kg；或总剂量仍为30mg/kg，连续5天给药，每日给药一次，第一天10mg/kg，第2至第5天5mg/kg。
作为上述两种服药方案的替代方案，治疗儿童急性中耳炎时可按30mg/kg单剂量顿服。
对于儿童链球菌性咽炎，阿奇霉素单剂量10mg/kg或20mg/kg连续服药3天证实有效，然而每日用量不得超过500mg。在比较两种给药方案的临床试验中，两者的临床疗效相似，但 20 mg/kg/天服药方案的细菌清除能力更强。
对体重小于15kg的儿童，服用阿奇霉素的剂量应尽量准确称量。对体重大于等于15kg的儿童，阿奇霉素的服用方法如下表所示。
表一 阿奇霉素干混悬剂的服用方法（总治疗剂量为30mg/kg）
| 体重 | 三日服用方法 | 五日服用方法 |
|---|---|---|
| <15kg | 每日口服10mg/kg体重一次，连续服用三天 | |
| 15-25kg | 每日口服200mg一次，连续服用三天 | 首日口服200mg一次，第2至5天每日口服100mg一次 |
| 26-35kg | 每日口服300mg一次，连续服用三天 | 首日口服300mg一次，第2至5天每日口服150mg一次 |
| 36-45kg | 每日口服400mg一次，连续服用三天 | 首日口服400mg一次，第2至5天每日口服200mg一次 |
| >45kg | 服用方法及剂量同成人 | 服用方法及剂量同成人 |
成人患者：
阿奇霉素片应每日口服给药一次，整片吞服，与食物同服或不同服均可。以阿奇霉素片剂治疗各种感染性疾病，其疗程及使用方法如下 2：
对沙眼衣原体、杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所致的性传播疾病，仅需单次口服阿奇霉素1000mg。
对其他感染的治疗：总剂量1500mg，每日一次服用阿奇霉素500mg共三天。或总剂量相同，首日服用500mg，第二至第五日每日一次口服阿奇霉素250mg。
儿童患者：
阿奇霉素片剂仅适用于体重大于45kg的儿童，用法与用量同成人 2。
阿奇霉素片未被国家药品监管机构批准掰片和碾碎服用，所以辉瑞公司不推荐这种用法 2。
静脉注射阿奇霉素治疗特定病原体引起的社区获得性肺炎时，推荐剂量为每日500mg，单次静脉内给药，至少2日。静脉给药后需继以阿奇霉素口服序贯治疗，每日500mg（即250mg两片）给药1次，静脉及口服共计疗程7-10日。由静脉给药改为口服的时间应由医生根据临床疗效来判断 3。
静脉注射阿奇霉素治疗特定病原体引起的盆腔炎性疾病时，推荐剂量为每日500mg，一日一次，静脉内给药，1-2日后继以阿奇霉素口服序贯治疗，每日250mg给药1次，静脉和口服总疗程7日。何时改为口服由医生根据临床疗效来判断。若怀疑合并厌氧菌感染者，需加用抗厌氧菌药物 3。
本品给药的速度：药液浓度为1mg/ml时滴注时间应为3小时，浓度为2mg/ml时滴注时间应为1小时 3。
准备静脉给药的溶液的方法 3：
【溶解】
【稀释】
将5ml的100mg/ml阿奇霉素溶液加入生理盐水（0.9%氯化钠）、1/2生理盐水（0.45%氯化钠）、5%葡萄糖溶液、乳酸钠林格氏溶液、5%葡萄糖+1/2生理盐水（0.45%氯化钠）(含20mmol/l的氯化钾)、5%葡萄糖乳酸钠林格氏溶液、5%葡萄糖+1/3生理盐水(0.3%氯化钠)、5%葡萄糖+1/2生理盐水(0.45%氯化钠)、Normosol-M5%葡萄糖溶液和Normosol-R5%葡萄糖溶液等任何一种溶液中，溶液的量应适当，制备成1.0～2.0mg/ml 的阿奇霉素溶液 3。
最终输液浓度（mg/ml）和稀释液的量（ml） 3
| 最终输液浓度(mg/ml) | 稀释液的量(ml) |
|---|---|
| 1.0 mg/mL | 500 mL |
| 2.0mg/mL | 250 mL |
建议500mg阿奇霉素按以上方法稀释后的滴注时间不少于60分钟。药液浓度为1mg/ml时滴注时间应为3小时，浓度为2mg/ml时滴注时间应为1小时 3。
本品不能静脉推注或肌肉注射：其他静脉内输注物、添加剂、药物不能加入本品中，也不能同时在同一条静脉通路中滴注 3。
注射用阿奇霉素在16岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚未证实 3。
在注射用阿奇霉素临床研究中，药液浓度1mg/ml时滴注时间为3小时，浓度为2mg/ml时滴注时间为1小时。此外，1mg/ml (500mL)稀释液体积大于2.0mg/mL (250mL)，故输注时间更长些 4。
有研究对比了药液在1小时内滴完和在3小时内滴完的平均血清峰浓度、平均谷浓度和平均AUC 24等药代动力学参数。研究同时对比2.5mg/ml，4mg/ml，5mg/ml和10mg/ml的耐受性，结果提示2.5mg/ml是最大耐受浓度。因此，不推荐注射用阿奇霉素药液浓度大于2.0 mg/ml 5。
与食物相互作用
进口阿奇霉素干混悬剂 1和片剂 2均可与食物同服或不同服。
一项评估食物对阿奇霉素片剂影响的研究结果显示 6，食物不会降低阿奇霉素片剂的生物利用度和达峰时间。另一项关于阿奇霉素干混悬剂的研究发现 7，食物会略微提高阿奇霉素干混悬剂4小时内的峰浓度，但不显著降低其生物利用度。
与药物相互作用
奈非那韦:稳态时，联合使用单剂阿奇霉素口服，可使阿奇霉素血清浓度升高。虽然与奈非那韦合用时无需调整阿奇霉素的剂量，但必须密切监测阿奇霉素已知的不良反应如肝酶异常和听力损害 1,2,3。
华法林:在一项针对22名健康男性的研究中，为期5天的阿奇霉素治疗随后服用华法林并没有影响凝血酶原时间，尽管如此，自发性上市后报告提示合并使用阿奇霉素可能增强口服抗凝药的作用。患者合并使用阿奇霉素和口服抗凝药物时，应严密监测凝血酶原时间 1,2,3。
其他:已针对阿奇霉素及其可能会合用的其他药物之间的相互作用开展了相关研究。按治疗剂量使用时，阿奇霉素对阿托伐他汀、卡马西平、西替立嗪、去羟肌苷、依非韦仑、氟康唑、茚地那韦、咪达唑仑、利福布丁、西地那非、茶碱（静脉和口服给药）、三唑仑、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑或齐多夫定的药代动力学的影响不大。合用时，依非韦仑或氟康唑对阿奇霉素的药代动 力学影响不大。阿奇霉素与上述任何药物合用时，无需调整任一药物的剂量 1,2,3。
临床试验中尚未报道过阿奇霉素与以下药物有相互作用。然而迄今未进行专门的研究评价阿奇霉素与这些药物之间潜在的相互作用。但应用其他大环内酯类药物时曾出现这些情况。因此，在尚无新的研究数据时，阿奇霉素与以下药物合用时宜对患者进行严密观察 1,2,3:
- 地高辛和秋水仙碱:地高辛和秋水仙碱的血浓度升高。
- 麦角胺或双氢麦角胺:急性麦角中毒,表现为严重外周血管痉挛和感觉迟钝。
- 特非那定、环孢霉素、海索比妥和苯妥英浓度升高。
- 对实验室检查的影响:未见对实验室检查结果有影响的报道。
孕妇和哺乳期妇女用药
妊娠患者
风险概要 1,2,3
- 根据发表文献中的现有数据以及数十年来孕妇使用阿奇霉素的上市后经验，均未发现任何与药物相关的胎儿主要出生缺陷、流产或不良孕妇或胎儿结果的风险。在大鼠、小鼠和兔中进行的阿奇霉素发育毒性研究表明，剂量分别达到成人每日剂量500 mg的4倍、2倍和2倍（按体表面积计算）时，也未出现任何药物诱导的胎仔畸形。从妊娠第6天至离乳，按相当于成人每日剂量500 mg的4倍（按体表面积计算）的剂量给予妊娠大鼠阿奇霉素后，在子代中观察到存活率降低和发育延迟。
- 适用人群发生主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不明确。所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险。
- 纳入8项随机研究共包括587例妊娠患者的荟萃分析显示阿奇霉素、红霉素或阿莫西林治疗沙眼衣原体的疗效相当但是阿奇霉素组的不良反应显著少于红霉素组 8。
哺乳期妇女
风险概要
- 阿奇霉素会进入人乳汁中。有报告称，母亲使用阿奇霉素后，母乳喂养的婴儿出现了非严重不良反应。尚无阿奇霉素对乳汁生成的影响的现有数据。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对阿奇霉素的临床需求，以及阿奇霉素或母体基础病症对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响 1,2,3。
临床注意事项
- 建议女性监测母乳喂养的婴儿是否出现腹泻、呕吐或皮疹 1,2,3。
- 一项前瞻、对照、观察性研究对比了大环内酯类和阿莫西林哺乳期安全性。结果显示两组婴儿不良反应发生率没有显著性差异(P=0.73) 9。
- 另外一项三期、双盲、安慰剂随机对照研究评估阿奇霉素方案对新生儿鼻咽部细菌携带的影响。结果显示给药的第6天，相比于安慰剂组，阿奇霉素组新生儿鼻咽部细菌感染患病率低(28.3%和65.1%，患病率 [PR] 0.43；95%置信区间[CI]: 0.36–0.52, P<0.001) 10。
肝肾功能不全患者用药
肾功能不全患者
- 轻、中度肾功能不全者（肾小球滤过率为10-80ml/min）不需要调整剂量，严重肾功能不全者慎用（肾小球滤过率<10ml/min） 1,2。
- 对于肾功能损害(GFR≤80 mL/min)的患者，建议无需调整剂量。GFR 10～80 mL/min的患者中平均AUC0～120与肾功能正常的患者相似，而GFR <10mL/min的患者与肾功能正常的患者相比升高35%。重度肾损害的患者应慎用阿奇霉素 3。
肝功能不全患者
- 轻中度肝功能不全患者，阿奇霉素的用法与用量同肝功能正常者 1,2。
- 肝损害的患者中阿奇霉素的药代动力学尚未明确 3。
老年患者用药
- 在口服阿奇霉素的多剂量临床试验中，9%的患者（458/4949）年满65岁，3%的患者（144/4949）年满75岁。据观察，这些受试者和年轻受试者之间在安全性或有效性方面总体上无差异。在报告的其他临床经验中也未发现老年和年轻患者之间在机体反应方面存在差异，但不排除部分老年患者具有更高的敏感性。与年轻患者相比，老年患者可能更容易发生尖端扭转型心律失常 1,2。
- 阿奇霉素静脉给药的药代动力学研究尚未在老年志愿者中进行。阿奇霉素多剂静脉给药治疗社区获得性肺炎的临床试验中，45%的患者(188/414)年龄为65岁以上，22%的患者(91/414)年龄在75岁以上。就不良事件、实验室检查异常和退出试验而言，安全性在这些患者和年轻患者间总体没有差别 3。
吸收
在一项双向交叉研究中，12例健康受试者服用单剂量500 mg阿奇霉素（两片250 mg药片），与或不与高脂肪食物同服。结果表明，食物可使Cmax增加23%，但对AUC无影响 1,2。
在28例健康成年男性受试者中，阿奇霉素口服混悬剂与食物同服时，Cmax增加56%，而 AUC不变 1,2。
分布
在大致相当于人体暴露量的浓度范围内，阿奇霉素的血清蛋白结合率随血药浓度变化而变化，血药浓度为0.02μg/mL时的蛋白结合率为51%，血药浓度升高到 2μg/mL时，蛋白结合率降低到7% 1,2。
研究表明，阿奇霉素可渗透到人体组织中，包括皮肤、肺、扁桃腺和子宫颈。此外，还通过检测其他组织和体液（骨骼、精液、前列腺、卵巢、子宫、输卵管、胃、肝脏及胆囊）证实组织分布的广泛性。由于未从阿奇霉素治疗这些身体部位感染的充分和良好对照研究中获得相关数据，因此这些组织浓度数据的临床意义尚不清楚 1,2。
在非炎症性脑膜炎患者中，第一天给予 500 mg 后连续 4 天每天给予 250 mg时，在脑脊液中检测到非常低的浓度（低于0.01μg /mL） 1,2。
7例妇产科患者单剂口服500mg阿奇霉素后测定组织浓度。服药约17小时后，卵巢组织中浓度为2.7µg/g，子宫组织中的浓度为3.5µg/g，输卵管组织中浓度为3.3µg/g3 。
代谢
目前尚未开展评价阿奇霉素代谢的体外和体内研究 1,2。
清除
单剂 500 mg口服和静脉给药后，阿奇霉素的血浆浓度以多相模式降低，平均表观血浆清除率为 630 mL/min，终末消除半衰期为 68 小时。一般认为终末半衰期延长是由于组织广泛摄取继之释放药物。经胆汁排泄是阿奇霉素的主要清除途径，且基本上以原型排出。在一周时间内，大约6%的用药量以原形出现在尿液中 1,2。
特殊人群
老年
采用5天治疗方案时，老年志愿者（65~85 岁）的药代动力学参数与年轻成人（18~40岁）相似。肝肾功能正常的老年患者采用该给药方案治疗时无需调整剂量 1,2。
肾损害患者
在42例有不同程度肾损害的成人（21~85岁）中，对阿奇霉素的药代动力学进行了研究。口服单剂阿奇霉素1.0 g（4 x 250 mg胶囊）后，与肾功能正常（GFR > 80 mL/min）的受试者相比，轻度至中度肾损害（GFR 10~80 mL/min）受试者的平均Cmax和AUC0-120 分别升高5.1% 和4.2%。与肾功能正常（GFR > 80 mL/min）的受试者相比，重度肾损伤（GFR<10 mL/min）的患者中平均Cmax 和AUC0-120分别升高 61% 和 35% 1,2。
肝损伤患者
轻度（A级）和中度（B级）肝功能不全患者，其血浆药代动力学与肝功能正常者无明显区别，但这些患者尿中阿奇霉素回收率明显增加，这可能与代偿有关 1,2。
儿童患者
在另一项研究中，33 例儿童患者连续 5 天每天服用 12 mg/kg（最大日剂量 500 mg），其中 31 例患者在低脂早餐后接受阿奇霉素药代动力学评估。在该研究中，在服用最后一剂日剂量后测定 24 小时期间的阿奇霉素浓度。体重超过 41.7 kg 的患者接受 500 mg 的成人最大日剂量。十七例患者（体重不超过41.7 kg）接受的总剂量为60 mg/kg。
以下表格所示为服用60 mg/kg 总剂量的儿童患者的药代动力学数据 1,2。
| 药代动力学参数[平均值(SD)] | 5天方案(12mg/kg x 5天) |
|---|---|
| N | 17 |
| Cmax(μg/mL) | 0.5(0.4) |
| Tmax(hr) | 2.2(0.8) |
| AUC0-24(μg·hr/mL) | 3.9(1.9) |
尚未在儿童患者中开展单剂量（30 mg/kg 剂量）阿奇霉素药代动力学研究 1,2。
住院的社区获得性肺炎患者静脉滴注500mg阿奇霉素，药液浓度为 2mg/ml，每日 1 次，每次静滴 1 小时，用药 2～5 天后，阿奇霉素平均 Cmax±SD 为 3.63 ±1.60µg/ml，24 小时谷浓度水平为 0.20±0.15µg/ml，AUC24为9.60±4.80µg·h/ml 3。
正常志愿者静脉滴注500mg 阿奇霉素，滴注时间 3 小时，药液浓度为 1mg/ml，平均 Cmax、24 小时谷浓度和 AUC24的值分别为1.14±0.14µg/ml、0.18±0.02µg/ml 和 8.03±0.86µg·h/ml。社区获得性肺炎住院患者采用同样的滴注3小时给药方案，用药2～5天后，其药代动力学参数与上述正常人的指标相仿 3。
静脉滴注500mg阿奇霉素最后1天的血浆浓度 3
| 浓度，滴注时间 | 开始滴注后的时间(hr)的血浆浓度(ug/ml±SD) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2mg/ml,1 hr a | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | 12 | 24 |
| 2.98 | 3.63 | 0.60 | 0.40 | 0.33 | 0.26 | 0.27 | 0.20 | 0.20 | |
| ±1.12 | ±1.73 | ±0.31 | ±0.23 | ±0.16 | ±0.14 | +0.15 | ±0.12 | ±0.15 | |
| 1mg/ml,3 hr b | 0.91 | 1.02 | 1.14 | 1.13 | 0.32 | 0.28 | 0.27 | 0.22 | 0.18 |
| ±0.13 | ±0.11 | ±0.13 | +0.16 | ±0.05 | +0.04 | ±0.03 | ±0.02 | ±0.02 | |
a =社区获得行肺炎患者接受阿奇霉素500mg(2mg/ml)静滴，连续2-5天。
b =健康受试者接受阿奇霉素 500mg(1mg/ml)静滴，5天。
比较每日1次静脉滴注阿奇霉素 500mg，第 1 天和第 5 天用药后的血浆药代动力学参数发现，第 5 天用药后 Cmax 仅升高 8%，但 AUC24 增加了61%，说明C24 谷浓度升高了3 倍 3。
12名健康志愿者单剂口服500mg阿奇霉素（250mg胶囊×2）后，Cmax、谷浓度和AUC24分别为0.41 ug/ml、0.05 ug/ml和2.6 ug·h/ml。口服后的参数分别约为单剂静脉滴注500mg(滴注时间3小时)的38%、83%和52%（静滴后Cmax:1.08 ug/ml；谷浓度：0.06 ug/ml；AUC24: 5.0ug·h/ml）。因此，每24小时静脉用药的血浆浓度较高 3
分布
阿奇霉素的血清蛋白结合率随血药浓度变化而变化，在人体中血药浓度为0.02µg/ml 时的蛋白结合率为 51%，血药浓度升高到2µg/ml 时，蛋白结合率降低到7% 3。
静脉滴注阿奇霉素后的组织浓度尚无确切数据 3。
代谢
目前尚未开展评价阿奇霉素代谢的体外和体内研究 3。
清除
单剂量 500mg 口服和静脉给药后，阿奇霉素的血浆浓度以多相的模式降低，平均表观血浆清除率为630 ml/min 3。
半衰期：终末清除半衰期为68小时。一般认为终末半衰期延长是由于组织广泛摄取继之释放药物的原因 3。
在12名正常志愿者的多剂给药研究中，用药方案为阿奇霉素500mg（1mg/ml）静脉滴注，滴注时间1小时，连续使用 5 天。第 1 次用药后 24 小时尿中排出的药量约为给药剂量的 11%，第5次用药后24小时尿中排出的药量约为给药剂量的14%。口服阿奇霉素后6%的给药量以原形从尿中排出，静脉滴注后的尿中排出量高于口服给药。口服给药后，胆汁分泌是原形药物的主要排出途径 3。
特殊人群
老年患者
参考【干混悬剂和片剂】在老年患者药代动力学部分。
肾功能不全
参考【干混悬剂和片剂】在肾损伤患者药代动力学部分。
肝功能不全
肝损害的患者中阿奇霉素的药代动力学尚未明确 3。
儿童患者
阿奇霉素静脉给药的药代动力学研究尚未在儿童中进行 3。
有资料显示阿奇霉素属于时间依赖性抗菌药物且AUC0-24/MIC可作为PK/PD的主要指数。阿奇霉素在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞的浓度均大于其血药浓度，但在脑脊液中的药物浓度微量或不可测量 11。
另外一项前瞻性、多中心、开放研究评估了阿奇霉素在社区获得性肺炎患者中的群体药代动力学数据。研究通过药代动力学-药效学模型和模拟构建阿奇霉素的最佳剂量 12。
对静脉/口服制剂的常见不良反应汇总如下，完整不良反应信息还请参考产品说明书。
- 由于临床试验在不同的条件下完成，在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映在实际应用中的不良反应率 1,2,3。
- 在临床试验中，所报道的不良反应多数为轻至中度，且停药后可恢复 1,2。
- 在为期5天的多剂量临床试验中，约有0.7%的患者（成年和儿童患者）因治疗相关不良反应而中止阿奇霉素治疗。在接受3天的500mg/天剂量治疗的成人中，因治疗相关不良反应而停药的比率为0.6%。在临床试验中，儿童患者服用30 mg/kg阿奇霉素（单剂量或3天内分次服用），因治疗相关不良反应而停止试验的比率约为1%。导致停药的不良反应大多与胃肠道有关，例如恶心、呕吐、腹泻或腹痛 1,2。
- 阿奇霉素静脉制剂治疗社区获得性肺炎的临床试验中，静脉给药2-5个剂量，所报道的不良反应多数为轻至中度，且停药后可恢复。这些临床试验中多数患者有一种以上合并症，并需应用其他药物。约1.2%用阿奇霉素静脉制剂的患者中止用药，2.4%采用静脉或口服阿奇霉素治疗的患者因出现不良反应症状或实验室检查异常而中止用药 3。
- 在盆腔炎性疾病患者中进行的临床试验中，接受阿奇霉素单药治疗的女性患者静脉给药1-2个剂量后，2%患者因临床不良反应而停药，阿奇霉素与甲硝唑合用的患者中4%的患者因不良反应而中止治疗 3。
- 以上研究中，导致停药最常见的不良反应为胃肠道反应（腹痛、恶心、呕吐、腹泻等）和皮疹，导致停药的实验室检查异常主要为氨基转氨酶和/或碱性磷酸酶升高 3。
- 对于上市后的不良反应的具体信息，详见如下内容或参考阿奇霉素产品说明书。
几乎所有抗菌药物的应用(包括阿奇霉素)的应用都有难辨梭菌相关性腹泻（CDAD）的报告，其严重程度可表现为轻度腹泻至致死性结肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠内正常菌群的改变，导致难辨梭菌的过度繁殖 1,2。
难辨梭菌产生的毒素A和毒素B与CDAD的发病有关。高产毒的难辨梭菌导致发病率和死亡率升高，这些感染可能难以用抗菌药物治疗，可能需要结肠切除术。对于所有使用抗生素后出现腹泻的患者，必须考虑到CDAD的可能。由于曾经有给予抗菌药物治疗超过2个月后发生CDAD的报道，因此需仔细询问病史 1,2。
如果怀疑或确诊CDAD，可能需要停用正在使用的并非针对难辨梭菌的抗生素。必须根据临床需要适当调节水和电解质、补充蛋白质，并给予对难辨梭菌有效的抗生素，必要时进行手术评估 1,2。
▍成人
- 总体来说，在接受阿奇霉素多剂量方案的成人患者中，最常见的治疗相关不良反应大多与胃肠系统有关，其中最常报告的有腹泻/稀便(4-5%)、恶心(3%)以及腹痛(2-3%) 1,2。
- 在接受阿奇霉素多剂量方案的患者中，没有出现其他发生率高于1%的治疗相关不良反应。 发生率不高于1%的不良反应包括消化不良、肠胃胀气、呕吐、黑便及胆汁淤积性黄疸等胃肠道不良反应 1,2。
- 1克单剂量方案：总体来说，在接受阿奇霉素1克单剂量方案的患者中，最常见的不良反应大多与胃肠系统有关，而且比在接受多剂量方案的患者中发生率更高。发生率不低于1%的胃肠道反应包括腹泻/稀便(7%)、恶心(5%)、腹痛(5%)、呕吐(2%)、消化不良(1%) 1,2。
- 2克单剂量方案：总体来说，在接受阿奇霉素2克单剂量方案的患者中，最常见的不良反应大多与胃肠系统有关。在本研究的患者中，发生率不低于1%的不良反应包括恶心(18%)、腹泻/稀便(14%)、呕吐(7%)、腹痛(7%)、消化不良(1%)，这些主诉中大多数症状轻微 1,2。
- 在社区获得性肺炎的研究中，成年患者接受阿奇霉素静脉制剂治疗后最常见的不良反应为胃肠道反应，其中腹泻或稀便（4.3%），恶心（3.9%），腹痛（2.7%），呕吐（1.4%） 3。
- 在盆腔炎性疾病患者的临床试验中，成年女性患者接受阿奇霉素静脉制剂治疗，与治疗相关的最常见不良反应也是胃肠道反应，其中常见的为腹泻（8.5%）和恶心（6.6%），其次为阴道炎（2.8%）、腹痛（1.9%）、厌食（1.9%）、皮疹和瘙痒（1.9%）。这些研究中阿奇霉素与甲硝唑合用时，更高比例的女性患者发生恶心（10.3%）、腹痛（3.7%）、呕吐（2.8%） 3。
- 发生率不超过1%的胃肠道不良反应包括消化不良、胃肠胀气、粘膜炎、口腔念珠菌病和胃炎 3。
- 阿奇霉素制剂上市后应用于成人患者报告的胃肠道不良反应包括厌食、便秘、消化不良、肠胃胀气、呕吐/腹泻、伪膜性肠炎、胰腺炎、口腔念珠菌病、幽门狭窄以及舌变色。但不能肯定是否为阿奇霉素引起 1,2,3。
▍儿童
- 单剂量和多剂量方案：与成人相比，虽然儿童患者出现的不良反应类型相似，但采用建议的剂量方案时，儿童患者的不良反应发生率有所不同 1,2。
- 采用任何治疗方案时，接受阿奇霉素治疗的儿童患者都没有出现发生率高于1%的其他治疗相关不良反应。发生率不高于1%的胃肠道不良反应包括消化不良、便秘、厌食、肠炎、肠胃胀气、胃炎、黄疸、稀便及口腔念珠菌病 1,2。
- 在新生儿中使用阿奇霉素之后(出生后42天内的治疗)，有发生婴儿肥厚性幽门狭窄（IHPS）的报告 1,2。
【急性中耳炎】
采用建议的30mg/kg总剂量方案时，治疗引起的最常见不良反应(≥1%)有腹泻、腹痛、呕吐、恶心等 1,2。
各剂量方案下发生率如下表所示 1,2
| 腹泻 | 腹痛 | 呕吐 | 恶心 | |
|---|---|---|---|---|
| 1天 | 4.3% | 1.4% | 4.9% | 1.0% |
| 3天 | 2.6% | 1.7% | 2.3% | 0.4% |
| 5天 | 1.8% | 1.2% | 1.1% | 0.5% |
【社区获得性肺炎】
采用在第1天服用10mg/kg并在第2-5天服用5mg/kg的建议剂量方案时，治疗引起的最常见不良反应有腹泻/稀便、腹痛、呕吐、恶心 1,2。
发生率如下表所示 1,2
| 剂量方案 | 腹泻稀便 | 腹痛 | 呕吐 | 恶心 |
|---|---|---|---|---|
| 5天 | 5.8% | 1.9% | 1.9% | 1.9% |
【咽炎/扁桃腺炎】
采用在第1-5天服用12mg/kg的建议剂量方案时，治疗引起的最常见不良反应有腹泻、呕吐、腹痛、恶心等 1,2。
发生率如下表所示 1,2
| 剂量方案 | 腹泻稀便 | 腹痛 | 呕吐 | 恶心 |
|---|---|---|---|---|
| 5天 | 5.4% | 3.4% | 5.6% | 1.8% |
阿奇霉素制剂上市后应用于儿童患者报告的胃肠道不良反应包括厌食、便秘、消化不良、肠胃胀气、呕吐/腹泻、伪膜性肠炎、胰腺炎、口腔念珠菌病、幽门狭窄以及舌变色。但不能肯定是否为阿奇霉素引起 1,2,3。
成人
在接受阿奇霉素多剂量方案的成人患者中，发生率不高于1%的心血管不良反应包括:心悸、胸痛 1,2。
阿奇霉素制剂上市后应用于成人患者，有以下心血管不良事件的报道，但这些与阿奇霉素的偶发关系并不能被确立。心血管不良事件：心律失常（包括室性心动过速、低血压）。也有QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心源性死亡的报道 1,2,3。
有报道应用其他大环内酯类抗生素（包括阿奇霉素）可引起心脏复极化时程和QT间期延长，从而有发生心律失常和尖端扭转型室性心动过速的风险。在对使用阿奇霉素患者的上市后监测中，有尖端扭转型室性心动过速病例的自发性报告 1,2,3。
在权衡高危人群使用阿奇霉素的风险和获益时，医疗卫生保健人员应考虑可能致命的QT间期延长的风险，高危人群包括 1,2,3：
- 已知有QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速病史、先天性QT间期延长综合征、缓慢性心律失常或失代偿性心力衰竭的患者。
- 服用已知可延长QT间期药物的患者，如抗精神病药物、抗抑郁药物和氟喹诺酮类药物治疗的患者。
- 处于致心律失常状态的患者，如未纠正的低钾血症或低镁血症、有临床意义的心动过缓，以及正在接受IA型(奎尼丁、普鲁卡因胺)和Ⅲ型(多非利特、胺碘达隆、索他洛尔)抗心律失常药物的患者。
- 老年患者:老年患者可能对药物相关的QT间期影响更为敏感。
一些观察性研究显示，相比其他抗菌药物（包括阿莫西林），在暴露于阿奇霉素的成人中，发生急性心源性死亡的短期潜在风险增加了约两倍。在这些研究中观察到的五天心血管死亡率范围为每一百万个阿奇霉素疗程20至400例。注意到该潜在风险在第一个阿奇霉素五天用药期内较高，并且似乎不局限于既存心血管疾病的患者。这些观察性研究中的数据不足以确立或排除急性心源性死亡与阿奇霉素用药之间的因果关系。开具本品处方时，应考虑将该潜在风险与治疗获益相平衡 1,2,3。
一项针对健康受试者研究中，阿奇霉素5天给药3g对QT间期的影响显示出有限的统计学意义。没有报道观察到有意义的心律不齐、心悸或其他心律失常症状 13。
在一项调查阿奇霉素在高风险心血管并发症患者中的心血管安全性研究中，结果表明与安慰剂组相比，阿奇霉素组由于心血管疾病导致的死亡或住院的风险并没有显著增加 14。
儿童
采用任何治疗方案时，接受阿奇霉素治疗的儿童患者都没有出现发生率高于1%的其他治疗相关不良反应。发生率不高于1%的心血管不良反应包括胸痛 1,2。
阿奇霉素制剂上市后应用于儿童患者，有以下心血管不良事件的报道，但这些与阿奇霉素的偶发关系并不能被确立。心血管不良事件：心律失常（包括室性心动过速、低血压）。也有QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心源性死亡的报道 1,2,3。
一项回顾性研究显示，与青霉素/头孢菌素对照组相比，阿奇霉素治疗组患者室性心动过速或室颤的发生率没有显著性差异。研究认为由于没有心脏不良事件风险，阿奇霉素是治疗住院的社区获得性肺炎患儿的安全选择 15。
阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，报道的肝胆不良反应包括肝功能异常、肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝坏死和肝衰竭。但这些与阿奇霉素的偶发关系并不能被确立 1,2,3。
实验室检查异常:据报告，在临床试验期间出现的有临床意义的异常状况（不论是否与药物相关）如下：发生率高于1%:谷丙转氨酶升高、谷氨酰转肽酶升高、谷草转氨酶升高。发生率低于1%:胆红素升高。随访发现上述实验室检查异常显示为可逆的 1,2。在5000多例患者参加的阿奇霉素多剂给药临床试验中，4名患者因治疗相关性肝酶异常而中止治疗 1,2。
实验室检查异常：临床试验中所见显著异常的实验室检查（无论是否与药物有关）为 3：
- 发生率4-6%：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）。
- 发生率1-3%：胆红素升高。
- 随访发现上述实验室检查异常为可逆性。在750多例患者参加的阿奇霉素（静脉/口服）多剂给药临床试验中，不超过2%的患者因治疗相关性肝酶异常而停用阿奇霉素 3。
曾有肝功能异常，肝炎，胆汁淤积性黄疸，肝坏死以及肝衰竭的报道，其中某些病例可能致死。如果出现肝炎症状和体征，应立即停止使用阿奇霉素 1,2,3。
阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，有听力障碍(包括听力丧失、耳聋和/或耳鸣)等不良事件的报道，也有味觉/嗅觉异常和/或丧失的报道。但这些与阿奇霉素的偶发关系并不能被确立。 1,2,3口服阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，有耳聋、耳鸣、听觉损害、眩晕等耳及迷路异常不良事件的报道，但不能肯定是否为阿奇霉素引起 1,2。
一项纳入6项随机对照研究的荟萃分析评估了长期应用阿奇霉素治疗慢性肺病安全性，其中3项研究有听力损害的相关报道。与对照组相比，阿奇霉素组听力损害的发生频率更高(风险比[RR], 1.168, 95%置信区间[CI]:1.030-1.325; z=2.42, P=0.015) 16。
阿奇霉素治疗的患者中观察到多例耳毒性报告 17,18,19，包括可逆或不可逆的听力损失、感觉神经性耳聋、完全失聪等，完全失聪停药后可恢复。
阿奇霉素成人临床试验经验中，发生率不高于1%的过敏反应包括皮疹、瘙痒、光敏反应及血管性水肿 1,2。
与成人相比，在单剂量和多剂量方案中，虽然儿童患者出现的皮肤不良反应类型相似，但采用建议的剂量方案时，儿童患者的皮肤不良反应发生率有所不同 1,2。
急性中耳炎：采用建议的30mg/kg总剂量方案，1天、3天和5天剂量方案皮疹的发生率分别为1%，0.6%和0.4%。社区获得性肺炎：采用在第1天服用10mg/kg并在第2-5天服用5mg/kg的建议剂量方案时，5天方案皮疹的发生率为1.6%。咽炎/扁桃腺炎:采用在第1-5天服用12mg/kg的建议剂量方案，5天方案皮疹的发生率为0.7% 1,2。
采用任何治疗方案时，发生率不高于1%的过敏反应包括皮疹。皮肤及其附属器不良反应包括湿疹、真菌性皮炎、瘙痒、出汗、荨麻疹及水疱性皮疹等 1,2。
在盆腔炎性疾病患者的临床试验中，成年女性患者接受阿奇霉素静脉制剂治疗，与治疗相关的皮疹和瘙痒的发生率为1.9% 3。
阿奇霉素上市后应用于成人和/或儿童患者，发生的皮肤相关变态反应包括荨麻疹。皮肤及其附属器的不良反应包括瘙痒、严重皮肤反应（包括多形性红斑、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP），Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS））。 但这些与阿奇霉素的偶发关系并不能被确立或不能肯定是否为阿奇霉素引起 1,2,3。
儿童单剂量和多剂量临床试验中，发生率不高于1%的呼吸系统不良反应包括咳嗽、咽炎、胸腔积液及鼻炎 1,2。
在盆腔炎性疾病患者的临床试验中，成年女性患者接受阿奇霉素静脉制剂与甲硝唑合用时，更高比例的女性患者发生呼吸困难(与给药部位反应、口炎、头晕共1.9%) 3。
儿童单剂量和多剂量临床试验中，发生率不高于1%的血液和淋巴系统不良反应包括贫血和白细胞减少 1,2。
实验室检查异常 1,2
据报告，在临床试验期间出现的有临床意义的异常状况（不论是否与药物相关）如下：
- 发生率高于1%:血红蛋白减少、血细胞压积下降、淋巴细胞减少、嗜中性粒细胞减少、血小板计数增多、淋巴细胞增多、嗜中性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。
- 发生率低于1%:白细胞减少症、嗜中性粒细胞减少症、血小板计数下降、单核细胞增多、嗜碱性粒细胞增多。
成人多剂量临床试验中，发生率不高于1%的神经系统不良反应包括头晕、头痛、眩晕及嗜睡。儿童单剂量和多剂量临床试验中，发生率不高于1%的神经系统不良反应包括头痛（中耳炎剂量）、运动机能亢进、头晕、激越、紧张及失眠 1,2。
阿奇霉素静脉给药的治疗方案引起的发生率不超过1%的神经系统不良反应包括头痛和嗜睡 3。
阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，神经系统不良反应包括惊厥、头晕/眩晕、头痛、嗜睡、多动、神经质、激越及晕厥 1,2,3。
成人多剂量临床试验中，发生率不高于1%的泌尿生殖系统不良反应包括念珠菌病、阴道炎及肾炎 1,2。
阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，泌尿生殖系统不良反应包括间质性肾炎、急性肾功能衰竭和阴道炎，但这些与阿奇霉素的偶发关系并不能被确立或不能肯定是否为阿奇霉素引起 1,2,3。
成人多剂量临床试验中，发生率不高于1%的全身性不良反应为疲劳。儿童单剂量和多剂量临床试验中，发生率不高于1%的全身性不良反应包括发烧、面部水肿、疲劳、真菌感染、不适及疼痛 1,2。
阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，全身性不良反应包括乏力、感觉异常、疲劳、不适和过敏性休克反应(包括致命情况)，但这些与阿奇霉素的偶发关系并不能被确立或不能肯定是否为阿奇霉素引起 1,2,3。
阿奇霉素用药指南旨在提供阿奇霉素说明书和医学文献中描述的处理策略。辉瑞公司无法对特定患者的治疗做出任何建议，应由医生根据特定患者的病史和临床状况做出临床判断，以采取合适的治疗措施。针对阿奇霉素的常见问题，总结说明书和文献中的相关信息如下。
▍阿奇霉素片剂
仅适用于体重大于45kg的儿童，用法与用量同成人，具体如下 2:
- 【三天疗法】每日一次服用本品500mg共三天；
- 【五天疗法】首日服用500mg，第二至第五日每日一次口服本品250mg。
- 这两种疗法的总剂量均为1500mg。
▍阿奇霉素干混悬剂
一般情况下 1:
- 【三天疗法】儿童的总剂量为30mg/kg，连续3天给药，每日给药一次，剂量为10mg/kg；
- 【五天疗法】总剂量仍为 30mg/kg，连续5天给药，每日给药一次，第一天10mg/kg，第 2至第5天5mg/kg。
- 上市前的大规模临床研究显示这两种疗法均有良好疗效和安全性。
- 希舒美 ®（注射用阿奇霉素）说明书 3：建议治疗特定病原体引起的社区获得性肺炎时本品，推荐剂量为每日500mg，单次静脉内给药，至少2日。静脉给药后需继以阿奇霉素口服序贯治疗，每日500mg（即250mg 两片）给药1次，静脉及口服共计疗程7-10日。由静脉给药改为口服的时间应由医生根据临床疗效来判断。
- 希舒美 ®（阿奇霉素片/干混悬剂）说明书 1,2：建议治疗由敏感菌引起的社区获得性肺炎疗程为 2,3：总剂量1500mg，每日一次服用本品500mg共三天。或总剂量相同，仍为1500mg，首日服用500mg，第二至第五日每日一次口服本品250mg。儿童用法请参考说明书儿童用药部分。
- 希舒美 ®针剂推荐在CAP的疗程与口服剂型的疗程针对不同的人群。在肺炎治疗中，阿奇霉素在适宜口服治疗的患者中，仅对肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎安全和有效。阿奇霉素不得用于因中度至重度疾病或高危因素而被认为不适宜口服治疗的肺炎患者，例如囊肿性纤维化患者、医院获得性感染患者、确诊或疑似菌血症患者、需要住院的患者、老年或体弱患者，或者患重大基础疾病以致机体对疾病的反应能力受损（包括免疫缺陷或功能性无脾）的患者 1,2。
- 而希舒美针剂则适宜用于治疗由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌等病原菌所致，且起始治疗需静脉给药的患者 3。所以两者并不矛盾。
- 对于除性传播疾病外其他成人感染的治疗，阿奇霉素总剂量为1500mg，每日一次服用阿奇霉素500mg 共三天。或总剂量相同，仍为 1500mg，首日服用 500mg，第二至第五日每日一次口服阿奇霉素250mg 1,2。
- 对于儿童患者，总剂量为 30mg/kg，连续3天给药，每日给药一次，剂量为10mg/kg；或总剂量仍为30mg/kg， 连续5天给药，每日给药一次，第一天10mg/kg，第2至第5天5mg/kg 1,2。
- 人体药代动力学研究表明，阿奇霉素组织浓度远高于血浆浓度（高出最大血浆浓度的 50 倍），单次给药 500mg，肺、扁桃体及前列腺等靶组织内浓度高于大多数常见病原体的 MIC90。每日口服阿奇霉素600mg，第1天和第22天的血药峰浓度分别为0.33μg/ml 和0.55μg/ml。播散性鸟型胞内分支杆菌复合体主要感染白细胞，阿奇霉素在白细胞中的平均峰浓度为252μg/ml（±49%），稳态下其浓度24 小时均可保持在146μg/ml（±33%）以上 1,2。
- 口服本品后，阿奇霉素广泛分布于全身，生物利用度约 37%，2-3 小时血浆药浓度达峰。血浆终末消除半衰期与2-4天时的组织消除半衰期密切相关 1,2。
- 单剂量500mg口服和静脉给药后，阿奇霉素的血浆浓度以多相的模式降低，平均表观血浆清除率为630 ml/min，终末清除半衰期为68小时。一般认为终末半衰期延长是由于组织广泛摄取继之释放药物的原因 3。
- Vaudaux BP等在开放标签的药代动力学研究中评估了阿奇霉素在儿童扁桃体和/或腺样体组织中的浓度。20例儿童均予阿奇霉素干混悬剂10mg/kg/d，每日一次，治疗3天。作者提到该研究说明儿童患者口服阿奇霉素3天，一天一次，组织中高的阿奇霉素浓度可以在治疗结束后维持8天，这与之前的在成人患者中进行的500mg 阿奇霉素口服3天，一天一次，扁桃体中的阿奇霉素浓度高于2mg/L持续超过10天相一致 20,21。
- Foulds G等开展药代动力学研究报道阿奇霉素在男性血清和组织中的浓度。受试者予阿奇霉素500mg三天疗法给药12小时至3天后，在肺和扁桃体组织中浓度可高达9 mg/kg。阿奇霉素组织中的高浓度可维持较长时间，在扁桃体组织中的消除半衰期可达3.2天 22。
- 阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，根据国家药典 23和产品说明书 1,2,3，未说明需要在使用前进行皮肤试验，因此不需要做青霉素皮试。
- 需要注意的是对阿奇霉素、红霉素，其他大环内酯类药物或酮内酯类抗生素过敏的患者，禁忌使用本品。
- 希舒美片剂及干混悬剂主要成份均为阿奇霉素二水合物 1,2。
- 阿奇霉素分为无水阿奇霉素、一水阿奇霉素、二水阿奇霉素等。其中无水阿奇霉素在室温下可转化为二水合物，因此不稳定。而一水合物在潮湿环境下可转变为更稳定的二水合物。在高温环境下（60℃），无水合物和一水合物会发生水分流失；在100%RH湿度条件下二者吸收水分。而二水合物在60℃和100%RH湿度环境下没有改变。阿奇霉素二水合物形式最稳定 24,25。
- 希舒美（阿奇霉素）干混悬剂中的人造奶油香草香精不含牛奶 26。
- 人造奶油是一种以食用油脂为原料, 具有一定塑性的固态, 半固态或液态的乳化食品。在一般情况下, 人造奶油是由不低于百分之八十的油相和不高于百分之二十的水及水溶性添加剂组成的水相物质调制而成的，其中的油脂可以是纯净的动物油脂或植物油脂, 也可以是两者的混合物。根据上述人造奶油的组成也可了解到人造奶油不含有牛奶的成分 27,28。
- 希舒美（阿奇霉素）片剂不含乳糖 29。
2 . 希舒美（阿奇霉素片）-中国说明书
4 . Data on file
5 . Data on file
6 . Curatolo W ,et al.Pharmaceutical Research, 2010, 27(7):1361-1366.
7 . Foulds G , et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1996, 37 Suppl C(Suppl C):37.
8 . Edwards MS, Newman RB, Carter SG, et al. Infect Dis Obstet Gynecol. 1997;4:333-7
9 . Goldstein L, Berlin M, Tsur L, et al. Breastfeeding Med. 2009;4(4):197-200
10 . Roca A, Oluwalana C, Bojang A, et al. Clin Microbiol Infect.2016;22(6): 565.e1-e9.
11 . 刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2018,41(6):419-46
12 . Zheng Y, Liu SP, Xu BP et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2018; 62(9)
13 . Strle F, Maraspin V.Wien Klin Wochenschr 2002;114(10-11):396-9.
14 . Anderson JL, Muhlestein JB, Carlquist J, et al. Circulation 1999;99(12):1540-7.
15 . Valdes SO, Kim JJ, Niu MC et al. J Pediatr.2017;182: 311-4.
16 . Li H, Liu DH, Chen LL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):511-7.
17 . Alrwisan A, Antonelli P, Brumback BA et al. Otol Neurotol. 2018;39(8):957-63
18 . Ress BD, Gross EM. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;109(4):435-7.
19 . Lo SHE, Kotabe S, Mitsunaga L. Am J Health Syst Pharm. 1999;56(4):380-3.
20 . Vaudaux BP, Cherpillod J, Dayer P et al. J Antimicrob Chemother. 1996.37 (Suppl C): 45-51
21 . Foulds G, Johnson RB. J Antimicrob Chemother. 1993 Jun;31 Suppl E:39-50
22 . Foulds G, et al. J Antimicrob Chemother. 1990 Jan; 25 Suppl A: 73-82.
23 . 中华人民共和国药典2015版, 347
24 . Blanco M , Valdes D , Llorente I , et al . J Pharm Sci , 2005 , 94 (6) : 133621342.
25 . Gandhi R , Pillai O , Thilagavat hi R , et al .Eur J Pharm Sci , 2002 , 16 (3) : 1752184.
26 . Data on file
27 . 魏翠平,王瑛瑶,栾霞等.中国食物与营养.2011;17(6): 32-35
28 . 钱涛,王雯秀等.油脂科技.1984 S(1): 228-240
29 . Data on file
30 . 中国医师协会.中国实用儿科杂志, 2017(10):721-725.
31 . 中国医师协会.中国实用儿科杂志, 2017(3):6-9.
32 . 中国医师协会.中国实用儿科杂志.2016,31(2):81-84.
33 . Metlay JP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(7)：e45-e67
34 . 中华人民共和国国家健康委员会,中华临床感染病杂志,2019,12(1):6-13
35 . 中华医学会儿科学分会.中华实用儿科临床杂志.2018, 33(19):1460-1472.
36 . 中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会. 中国实用儿科杂志, 2015,30(7), 512-514.
37. 中华人民共和国国家卫生健康委员会；国家儿童医学中心（北京）
