阿昔替尼用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者 1。
有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗 1。
推荐剂量
阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg每日两次（下文简称BID）。阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药，每日两次给药的时间间隔约为12小时。阿昔替尼应用一杯水整片吞服 1。
只要观察到了临床获益，就应继续治疗，或直至发生不能接受的毒性，该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制 1。
如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一次剂量。应按常规服用下一次处方剂量 1。
如果患者呕吐或漏服药物，该怎么办？
-
如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一次剂量。应按常规服用下一次处方剂量。
剂量调整指南
建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量 1。
在治疗过程中，满足下述标准的患者可增加剂量：能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应（根据美国国立癌症研究所（NCI）不良事件常见术语标准[CTCAE]）、血压正常、未接受降压药物治疗。当推荐从5mg BID开始增加剂量时，可将阿昔替尼剂量增加至7mg BID，然后采用相同标准，进一步将剂量增加至10mg BID 1。
在治疗过程中，一些药物不良反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼给药，或降低阿昔替尼剂量（详见说明书）。如果需要从5mg BID开始减量，则推荐剂量为3mg BID。如果需要再次减量，则推荐剂量为2mg BID 1。
合用CYP3A4/5 强效抑制剂
应避免合用CYP3A4/5 强效抑制剂（比如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）。建议选择无CYP3A4/5 抑制潜能或有CYP3A4/5 微弱抑制潜能的药物作为替代的合用药物。尽管尚未在接受CYP3A4/5 强效抑制剂的患者中进行阿昔替尼剂量调整的研究，但如果必须与CYP3A4/5 强效抑制剂合用，建议将阿昔替尼的剂量减半，因为预计降低剂量后，阿昔替尼血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）将调整至不与抑制剂合用的AUC 范围内。可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。如果停止与强效抑制剂合用，应将阿昔替尼剂量恢复至（当经过3～5 个抑制剂半衰期后）开始CYP3A4/5 强效抑制剂给药前使用的剂量（详见说明书） 1。
合用强效CYP3A4/5 诱导剂
阿昔替尼与强效CYP3A4/5 诱导剂合用可能降低阿昔替尼的血浆浓度（详见说明书）。建议选择无或仅有最低程度CYP3A4/5 诱导可能性的药物作为替代的合用药物 1。
尽管尚未在接受强效CYP3A4/5 诱导剂的患者中研究阿昔替尼剂量调整，但如果必须与强效CYP3A4/5 诱导剂合用，建议逐渐增加阿昔替尼的剂量。据报道，大剂量强效CYP3A4/5 诱导剂的最大诱导作用在合用该诱导剂治疗一周内出现。如果阿昔替尼的剂量增加，应仔细监测患者的毒性。一些不良药物反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼治疗，和/或降低阿昔替尼的剂量（详见说明书）。如果停止与强效诱导剂合用，应立即将阿昔替尼的剂量恢复至开始强效CYP3A4/5 诱导剂给药前使用的剂量（详见说明书） 1。
对阿昔替尼或任何辅料过敏 1。
肝损害人群
当轻度肝损害患者服用阿昔替尼时，无需调整起始剂量（Child-Pugh 分级：A 级）。中度肝损害（Child-Pugh B 级）受试者中阿昔替尼的全身暴露量大约比正常肝功能受试者高2倍。当基线肝功能中度肝损害患者接受阿昔替尼治疗时，建议剂量减半，可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。目前尚未在重度肝损害（Child-Pugh C 级）的患者中研究，不应在这类患者中使用阿昔替尼（详见说明书）1。
肾损害人群
目前尚未进行阿昔替尼在肾损害患者中的试验。根据群体药代动力学分析结果，观察到阿昔替尼在轻度至重度肾损害患者中的清除率无显著差异（15 ml/min≤肌酐清除率[CLcr]<89 ml/min）。轻度至重度肾损害患者无需调整阿昔替尼起始剂量。终末期肾病患者（CLcr<15 ml/min）应慎用本品 1。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇
根据阿昔替尼的作用机制和动物研究中的发现，孕妇服用阿昔替尼可能对胎儿造成致命伤害。目前尚无证明药物相关的风险的人体数据。在小鼠发育毒性研究中，当母体暴露量低于临床推荐剂量的人体暴露量时，阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎仔毒性（详见说明书）。应告知有生育力的女性本品对胎儿的潜在风险 1。
哺乳期妇女
目前尚无阿昔替尼存在于人乳汁中或其对哺乳婴儿或乳汁生成有影响的数据。由于哺乳婴儿存在发生阿昔替尼严重不良反应的可能，应建议哺乳期女性在接受治疗和末次给药后2周内停止哺乳 1。
具有生育力的女性和男性
根据动物研究中的发现，孕妇服用阿昔替尼时，可能对胎儿造成伤害(详见说明书)。在开始阿昔替尼治疗前，有生育力的女性应进行妊娠检查 1。
避孕
女性
孕妇服用阿昔替尼时，可能对胎儿造成伤害(详见说明书)。应建议有生育力的女性在接受阿昔替尼治疗期间和末次给药后 1 周内采取有效的避孕措施 1。
男性
根据动物研究中的发现，应建议有育龄女性伴侣的男性在接受治疗期间和末次给药后1周内采取有效避孕措施 1。
不育症
女性和男性
根据在动物研究中的发现，阿昔替尼可能损害有生育力女性和男性的生育力（详见说明书） 1。
儿童用药
尚未在儿童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性 1。
老人
在接受阿昔替尼治疗的RCC患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的123/359例患者（34%）≥65 岁。尽管不能排除某些年长患者的敏感性较高，但在≥65岁与65岁以下患者间，总体上未观察到阿昔替尼的安全性和有效性存在差异。老年患者无需调整剂量（详见说明书） 1。
CYP3A4/5抑制剂
酮康唑是CYP3A4/5 的强效抑制剂，在健康志愿者中以400 mg 每日一次的剂量给药7 天，可使单次口服5mg 阿昔替尼的平均曲线下面积（AUC）升高2 倍，使Cmax升高1.5 倍。阿昔替尼与强效CYP3A4/5抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦及泰利霉素）合用可能升高阿昔替尼血浆浓度。葡萄柚也可能升高阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5抑制可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5抑制剂合用，建议调整阿昔替尼的剂量（详见说明书）1。
CYP3A4/5诱导剂
利福平是CYP3A4/5 的强效诱导剂，在健康志愿者中以600 mg 每日一次的剂量给药9 天，使单剂量5mg 阿昔替尼的平均AUC 降低79%，使Cmax 降低71%。阿昔替尼与强效CYP3A4/5诱导剂（例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥及贯叶连翘[也称作圣约翰草]）合用可能降低阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5诱导可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5诱导剂合用，建议调整阿昔替尼的剂量（详见说明书） 1。
CYP1A2 和CYP2C19抑制剂
少量阿昔替尼（＜10%）经CYP1A2和CYP2C19代谢。尚未研究这些同工酶的强效抑制剂对阿昔替尼药代动力学的影响。由于这些同工酶的强效抑制剂可能会增加阿昔替尼血浆浓度，因此应慎用 1。
CYP 和UGT 抑制和诱导的体外研究
体外研究表明治疗血浆浓度下，阿昔替尼不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5或UGT1A1 1。
体外研究表明阿昔替尼可能抑制CYP1A2。因此，阿昔替尼与CYP1A2底物合用可能导致CYP1A2底物（例如茶碱）血浆浓度升高 1。
体外研究还表明阿昔替尼可能抑制CYP2C8。然而，阿昔替尼与紫杉醇（一种已知的CYP2C8底物）合用，没有导致晚期癌症患者的紫杉醇血浆浓度升高，表明缺乏临床CYP2C8抑制 1。
人肝细胞的体外研究还表明阿昔替尼不诱导CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5。因此预期阿昔替尼联合用药不会降低合用的CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5底物的体内血浆浓度 1。
P-糖蛋白的体外研究
体外研究表明阿昔替尼抑制P-糖蛋白。然而，预期在治疗血浆浓度下阿昔替尼不会抑制P-糖蛋白。因此预期阿昔替尼联合用药不会增加体内地高辛或其它P-糖蛋白底物的血浆浓度 1。
尚无针对阿昔替尼药物过量的治疗 1。
在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者的一项对照临床研究中，有1 例患者意外接受20mg 剂量，每日两次持续治疗4 天，出现头晕（1 级） 1。
在一项阿昔替尼临床剂量探索研究中，接受10mg BID 或20mg BID 起始剂量的受试者发生的不良反应包括高血压、与高血压相关的癫痫发作及致死性咯血 1。
在怀疑过量情况下，应停用阿昔替尼，同时给予支持性治疗 1。
- 阿昔替尼最常见（≥20%）的不良反应为腹泻、高血压、疲乏、食欲减退、恶心、发声困难、掌跖红肿疼痛（手足）综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘 1；
- 多数不良反应随着治疗时间延长，发生率逐步稳定或降低 2。
≥10%的接受阿昔替尼治疗的患者发生的不良反应（N=359） 1,3
a 治疗中发生、所有有相关性的事件
b 根据NCI CTCAE，3.0 版
在<10%的接受阿昔替尼治疗的患者中报告的关注的不良事件（所有分级）包括头晕（9%）、上腹部疼痛（8%）、肌痛（7%）、脱水（6%）、鼻出血（6%）、贫血（4%）、痔疮（4%）、血尿（3%）、耳鸣（3%）、脂肪酶升高（3%）、舌痛（3%）、肺栓塞（2%）、直肠出血（2%）、咯血（2%）、深静脉血栓（1%）、视网膜静脉闭塞/血栓（1%）、红细胞增多症（1%）和一过性脑缺血发作（1%）等（详见说明书） 1
≥10%的接受阿昔替尼治疗的患者发生的实验室结果异常（其余可能发生的实验室结果异常详见说明书） 1,3
a 根据NCI CTCAE，3.0 版
ALP：碱性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶
高血压
- 在接受阿昔替尼治疗的RCC患者临床研究中，接受阿昔替尼治疗的145/359例患者（40%）报告高血压，56/359例患者（16%）观察到3/4级高血压，2/359例患者（<1%）报告高血压危象 1；
- 高血压（收缩压>150mmHg，或舒张压>100mmHg）的中位发生时间在开始阿昔替尼治疗后1个月内，并且在开始阿昔替尼治疗后4天就观察到血压升高。可采用标准抗高血压药物治疗高血压。接受阿昔替尼治疗的1/359 例患者（<1%）因高血压停止阿昔替尼治疗（详见说明书） 1；
- 在开始阿昔替尼治疗前，应将血压控制在正常范围。应监测患者高血压出现情况，同时按需给予标准抗高血压药物治疗。如给予抗高血压药物治疗后仍存在持续性高血压，应降低阿昔替尼剂量。如果同时给予抗高血压药物并降低阿昔替尼剂量仍出现严重且持续性高血压，应中断阿昔替尼给药，一旦患者血压正常即重新开始给予较低剂量的阿昔替尼。如果出现高血压危象证据，应考虑停药。如果中断阿昔替尼给药，应监测接受抗高血压药物治疗的患者是否出现低血压（详见说明书） 1。
蛋白尿
- 在接受阿昔替尼治疗的RCC患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的39/359例患者（11%）报告蛋白尿, 多为无症状性蛋白尿；接受阿昔替尼治疗的11/359 例患者（3%）报告3 级蛋白尿（详见说明书） 1；
- 在开始阿昔替尼治疗前应监测尿蛋白，在阿昔替尼治疗期间应定期监测尿蛋白。出现中度至重度蛋白尿的患者应降低阿昔替尼剂量或暂停使用阿昔替尼。如果患者出现肾病综合征，应停用阿昔替尼（详见说明书） 1。
疲乏
- 在接受阿昔替尼治疗的RCC患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的140/359例患者（39%）有疲乏的出现，其中41/359例患者（11%）观察到≥3级疲乏不良事件的发生 3；
- 据临床经验显示，疲乏的发生与剂量递增有关。从初始治疗周期的第3周直至第3个治疗周期之间均可观察到，而第3周或第4周最为常见 4；
- 阿昔替尼治疗期间出现的疲乏通常是可逆的，停药几天后即可缓解 4；
- 多种因素（如营养缺乏和失衡）、症状（如疼痛）、药物副作用（如镇静）、贫血、情绪困扰（如抑郁和焦虑）和合并症（如内分泌、心脏、肾脏，肝脏功能障碍、肺功能障碍、感染）均可能引起疲乏或使疲乏加剧 4。
胃肠道反应
腹泻
- 腹泻是分子靶向抗癌药物治疗中最常见的不良反应：55%的患者发生腹泻，≥3级腹泻的发生率为11% 1,3；
- 腹泻的发展通常是不可预测的，而且患者间差异很大 4；
- 临床经验表明，既往治疗引起的腹泻并不能预测阿昔替尼所引起的腹泻，但是状态不佳是腹泻发展的危险因素 4；
- 腹泻是导致阿昔替尼剂量减少或停药的常见原因，需要积极主动的管理 4；
- 饮食、感染、其他类型的肠道病变、合并用药、神经内分泌因素（如甲亢和糖尿病）和焦虑等都可能引起腹泻或导致其加重，因此需要仔细评估患者的情况 4。
恶心/呕吐
- 在接受阿昔替尼治疗的RCC患者临床研究中，30%的患者出现恶心，24%的患者出现呕吐，其中3级以上恶心/呕吐的发生率为3% 4。
- 在临床实践中，恶心、呕吐、消化不良和食欲减退通常一起发生且可能相互加剧 4。
掌跖红肿疼痛（手足）综合征
- 手足综合征，即肢端特别是手掌或足底的红斑、红肿疼痛等症状。通常出现在治疗开始后的前6周 5；
- 前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛、边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染 5；
- 虽然手足综合征只局限于肢端，并不会危及生命，但往往给患者带来痛苦，导致生活质量的降低，甚至是治疗的中断或终止 5；
- 治疗过程中，尤其是治疗早期，应常规观察是否有手足综合征的症状 5；
- 手足综合征是阿昔替尼治疗中常见的药物不良反应：27%的患者发生掌跖红肿疼痛综合征，≥3级掌跖红肿疼痛综合征的发生率为5% 1。
血液学毒性
- 晚期肾癌靶向治疗中常见的血液学毒性有血红蛋白下降和血小板减少。阿昔替尼引起的所有级别的血红蛋白下降的发生率为35%，3级以上的发生率<1%；血小板减少的发生率为15%，3级以上的发生率<1% 1。
发声困难
- 在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中，31%的患者发生过所有级别的发声困难，但严重程度仅限于1级或2级，无发生3/4 级发声困难报告 1,4。
肝功能异常
- 最常见的肝脏相关不良反应包括ALT、AST 和血胆红素升高 1。根据国际多中心III期试验（AXIS），其中发生率最高的为ALT升高，所有级别的ALT升高的发生率为22%，3级以上的发生率<1% 1；
- 未观察到ALT（>3 倍正常上限[ULN]）和胆红素（>2倍ULN）同时升高 1；
- 在一项临床剂量探索研究中，ALT（12倍ULN）和胆红素（2.3倍ULN）同时升高被认为是与药物相关的肝毒性，在接受阿昔替尼起始剂量20 mg每日两次（推荐起始剂量的4倍）的1例患者中观察到该毒性 1。
甲状腺功能减退
- 在接受阿昔替尼治疗的RCC患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的69/359例患者（19%）报告所有级别甲状腺功能减退，3/4级甲状腺功能减退发生率<1% 1。
阿昔替尼用药指南旨在帮助您评估患者出现的不良事件的分级，并提供阿昔替尼说明书及医学文献中描述的处理策略。辉瑞公司无法对患者的治疗做出任何建议，应由医生根据特定患者的病史和临床状况做出临床判断，以采取合适的治疗措施。
▍监测
在开始使用阿昔替尼治疗之前，应告知患者高血压发生的可能性及治疗期间血压监测的必要性。在治疗的第一周内定期监测血压非常重要，需在基线时进行评估，且至少在第3～6天进行评估，之后患者应每日自行监测血压 4,6。
▍高血压分级及剂量调整 7,8,9
（点击下列分级按钮进行选择）
高血压分级：1级
定义
无症状的一过性（<24h）升高>20mmHg(舒张压)，或>150/100mmHg（既往血压正常）；无需干预
高血压分级：2级
定义
复发或持续(>24h)或有症状的升高>20mmHg(舒张压)，或>150/100mmHg（既往血压正常）；无需干预，并且治疗前血压在正常范围内，可能需要接受单药抗高血压治疗
高血压分级：3级
定义
需要不止一种药物或更多药物，较前需加强治疗
收缩压>160mmHg或舒张压>105mmHg：暂停用药* ；调整降压药物，等血压下降到<150 /100mmHg之后，立即恢复阿昔替尼治疗，并将剂量下调1个剂量水平；剂量下调后又出现高血压（收缩压> 150mmHg）或剂量下调后又出现舒张压>100mmHg，再将阿昔替尼剂量下调1个剂量水平
高血压分级：4级
定义
危及生命（如高血压危象）
▍阿昔替尼治疗开始前，应确保血压控制良好 9:
* 如果患者暂停阿昔替尼治疗，应当对降压药物可能引起的低血压进行密切监测。阿昔替尼的血浆半衰期为2-4小时，血压一般会在用药暂停后1-2天内下降。
▍高血压的管理
- 在开始使用阿昔替尼治疗之前，应告知患者高血压发生的可能性及治疗期间血压监测的必要性。在治疗的第一周内定期监测血压非常重要，需在基线时进行评估，以及至少在第3～6天进行评估，之后患者应每日自行监测血压 4,6；
- 血压>140/90mm Hg定义为高血压，应进行降压治疗。优先选择血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其次是利尿剂和β-受体阻滞剂。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如地尔硫卓、维拉帕米）能抑制CYP3A4，应避免使用 4；
- 除了抗高血压治疗外，还应建议患者选择健康的生活方式，包括定期运动、控制体重，禁烟禁酒。需与潜在危险和突然血压升高迹象（如潮红、头痛和心脏跳动）的识别相结合 4；
- 在降压治疗无法将血压控制在推荐水平的情况下，阿昔替尼需要下调一个剂量水平 4；
- 对于严重的持续性高血压，需要暂停阿昔替尼治疗，但一旦患者的血压恢复正常，就可以较低剂量重新开始治疗。停用阿昔替尼时可能发生低血压，因此接受降压治疗时需监测患者血压 4；
- 可用于治疗阿昔替尼导致高血压的降压药物，按优先顺序排列 4：
▍监测
在开始阿昔替尼治疗前应检测尿蛋白确定患者基线，在阿昔替尼治疗期间应定期监测尿蛋白 1。
▍蛋白尿分级及剂量调整 6,7-10
（点击下列分级按钮进行选择）
蛋白尿分级：1级
定义
蛋白尿1+，24小时尿蛋白0.15～1.0g
蛋白尿分级：2级
定义
蛋白尿2+，24小时尿蛋白>1.0～3.5g
>2 g/24小时：下调1个剂量水平或暂停本药，尿蛋白低于2g/24h后，按原剂量恢复阿昔替尼治疗
蛋白尿分级：3级
定义
24小时尿蛋白>3.5g
蛋白尿分级：4级
定义
肾病综合征
▍蛋白尿的管理
- 在开始使用阿昔替尼治疗前，应询问患者既往是否有因治疗或基础疾病引起蛋白尿的病史、有无肾脏疾病，治疗开始前，通过筛选期检查蛋白尿的尿液分析，血压测量，以及肾功能的估算，评估患者是否有肾脏疾病4,11；
- 阿昔替尼治疗启动之前，以及整个治疗过程中，应当定期监测蛋白尿 1。如果尿液试纸显示蛋白尿>1+，需要收集24小时尿液 11。24小时尿蛋白在1～2g范围的患者可在相同剂量水平下继续使用阿昔替尼 4；
- 如果患者血压>130/80mm Hg，可加用ACE抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂控制血压以保护肾脏功能 11；
- 保钾利尿剂优于噻嗪类药物、袢利尿剂和β-受体阻滞剂 4；
- 如果尿蛋白≥2g/24h，则应将阿昔替尼剂量下调一个剂量水平或暂时停用本药，并重新收集24小时尿液检测尿蛋白。在尿蛋白低于2g/24h后，按原剂量恢复阿昔替尼治疗 4。
▍疲乏的监测
应在开始阿昔替尼治疗前评估基线疲乏水平，以及血红蛋白水平和营养状况。重点评估患者疾病史、使用处方药和非处方药和补品情况、及疲乏的发作、模式、持续时间和影响 4。在阿昔替尼治疗期间应在第1～3周期，常规监测患者乏力对生活质量的影响，并鼓励患者在随后的周期中进行自我监测 12。
▍疲乏分级及剂量调整 4,7
（点击下列分级按钮进行选择）
疲乏（乏力、嗜睡、不适）分级：1级
定义
超过基线的轻度疲乏
疲乏（乏力、嗜睡、不适）分级：2级
定义
中度或导致一些日常生活活动能力（ADL）受限
疲乏（乏力、嗜睡、不适）分级：3级
定义
重度疲乏，严重日常生活活动能力（ADL）
▍疲乏的管理 4,13-16
评估
- 初步评估内容除了血红蛋白、营养状态和意识状态，还应包括甲状腺检查。密切监测疾病和治疗相关性厌食和恶病质，以及由此引起的体重减轻。
一般指导原则
- 提醒患者一旦疲劳加重，应当及早联系肿瘤科医护人员，以便作出正确的治疗决定；
- 鼓励患者开展疲劳水平自我监测；
- 密切监测合并症，如糖尿病、贫血、抑郁症、低睾酮，必要时给予治疗。
非药物处理
- 增加活动量（锻炼计划等）；
- 社会心理干预；
- 健康支持组织；
- 注意力恢复疗法；
- 营养咨询；
- 睡眠认知行为治疗。
药物处理
- 在排除可能引起疲劳的其他原因之后，可考虑使用精神兴奋药物（哌甲酯或莫达非尼）；
- 治疗贫血；
- 考虑助眠药物。
▍胃肠道反应的监测
在开始阿昔替尼治疗前应该评估患者的胃肠道功能，在治疗中进行全程监测，留意出现的脱水症状和体征。根据反应程度，可考虑减少药物剂量，同时接受血液检验评估体液和电解质情况 17。
▍腹泻
腹泻分级及剂量调整 4,7
（点击下列分级按钮进行选择）
腹泻分级：1级
定义
每日排便次数较基线增加<4次；肠道造瘘排出量较基线轻度增加
腹泻分级：2级
定义
每日排便次数较基线增加4～6次；肠道造瘘排出量较基线中度增加；静脉补液<24h
腹泻分级：3级
定义
每日排便次数较基线增加≥7次；静脉补液≥24h；失禁；需住院治疗；肠道造瘘排出量较基线重度增加；日常生活自理受限
腹泻分级：4级
定义
危及生命（如血流动力学塌陷）
腹泻的管理 4,18
腹泻的管理依赖于患者教育、饮食调整、止泻药的使用，以及药物剂量调整和静脉补液（如果需要）。仔细的医疗和用药史可能会确定潜在的致病因素或加剧因素 4,18
▍恶心/呕吐
恶心分级及剂量调整 4,7
（点击下列分级按钮进行选择）
恶心分级：1级
定义
食欲下降，但饮食习惯无改变
恶心分级：2级
定义
进食减少，体重无明显下降，无脱水或营养不良；静脉补液<24h
恶心分级：3级
定义
热量或液体摄入不足；需静脉补液≥24h、管饲、全肠外营养、住院
恶心分级：4级
定义
危及生命
呕吐分级及剂量调整 4,7
（点击下列分级按钮进行选择）
呕吐分级：1级
定义
24 h内发生1次（间隔 5 min）
呕吐分级：2级
定义
24 h内发生1～5次，静脉补液<24h
呕吐分级：3级
定义
24 h内发生≥6次（间隔 5 min）；需要静脉补液≥24h、全肠外营养、管饲或住院
呕吐分级：4级
定义
危及生命
恶心/呕吐的管理4
基线评估
- 营养咨询；
- 最大程度控制疾病相关性恶心；
- 评估消化不良、厌食、早饱。
1级或2级恶心/呕吐的处理
- 保持阿昔替尼的原剂量水平；
- 饮食调节；
- 止吐治疗；
- 积极静脉补液处理2级恶心和呕吐。
3级或4级恶心/呕吐的处理
- 3级：剂量下调1个剂量水平；
- 4级：暂停用药；等CTCAE级别≤2级后立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平；
- 门诊静脉补液，对难治性恶心/呕吐进行住院治疗。
▍监测
阿昔替尼治疗过程中，尤其是治疗早期，应常规观察是否有手足综合征的症状，以便早期发现早期处理 5。
▍掌跖红肿疼痛（手足）综合征分级及剂量调整 4,19
（点击下列分级按钮进行选择）
掌跖红肿疼痛综合征分级：1级
定义
皮肤出现轻微变化或皮炎（如红斑、水肿或角化过度），不伴疼痛
掌跖红肿疼痛综合征分级：2级
定义
皮肤改变（如脱皮、水疱、出血、皲裂、水肿、角化过度），伴有痛感；影响工具性日常生活活动
掌跖红肿疼痛综合征分级：3级
定义
重度皮肤改变（如脱皮、水疱、出血、皲裂、水肿、角化过度），伴有痛感；自我照顾性ADL受限
▍掌跖红肿疼痛（手足）综合征的管理 18,20
- 基线期无手足综合症：经常与医生保持联系，确保手足综合征得到早期诊断；每次访视重复开展全身皮肤检查；建议修脚护理；请整形外科评价；穿戴加厚棉手套和棉袜；避免接触过热的水，鞋类不可过紧，避免过度摩擦。
- 1级：维持原剂量；监测严重程度变化；避免接触过热的水；穿戴加厚棉手套和棉袜；使用保湿霜和角质剥脱剂（如20%～40%尿素，6%水杨酸）；如果两周后评价发现症状加重，则进入下一步。
- 2级：在1级毒性处理基础上，外用镇痛药缓解疼痛，如利多卡因；氯倍他索软膏每天涂敷两次；如果两周后评价发现症状加重，则进入下一步。
- 3级：按1级和2级处理；加用尿素霜（40%）或利多卡因霜。
▍监测
应在开始阿昔替尼治疗前应常规检测患者血红蛋白基线，并在治疗过程中定期监测血红蛋白 1。3～4级血小板减少需要立即采取紧急措施对症处理，因此用药时密切监测血液的毒性反应 21。
▍血红蛋白下降分级及剂量调整方案 4,7
（点击下列分级按钮进行选择）
血红蛋白下降分级：1级
定义
血红蛋白<正常值下限～10.0 g/dL；<正常值下限～6.2 mmol/L； <正常值下限～100 g/L
血红蛋白下降分级：2级
定义
血红蛋白 <10.0～8.0 g/dL；<6.2～4.9 mmol/L；<100～80g/L
血红蛋白下降分级：3级
定义
血红蛋白 <8.0～6.5 g/dL； <4.9～4.0 mmol/L； <80～65g/L
血红蛋白下降分级：4级
定义
血红蛋白 <6.5 g/dL； <4.0 mmol/L； <65g/L
▍血小板减少分级及剂量调整方案 4,7
（点击下列分级按钮进行选择）
血小板减少分级：1级
定义
<正常值下限～75,000 /mm 3； <正常值下限～75.0 ×10 9/L
血小板减少分级：2级
定义
<75,000～50,000 /mm 3；<75.0～50.0 ×10 9/L
血小板减少分级：3级
定义
<50,000～25,000 /mm 3；<50.0～25.0 ×10 9/L
血小板减少分级：4级
定义
<25,000 /mm 3；<25.0 ×10 9/L
▍血液学毒性的管理 22,23,24
- 基线评估：治疗前后和治疗期间需定期监测血常规。
- 1～3级：保持阿昔替尼的原剂量水平；饮食调节，必要时补充铁剂；常规升血小板治疗。
- 4级：暂停用药，至血液毒性恢复至2级以下后，再减量1个水平重新开始治疗。
▍监测
发声困难在暂停阿昔替尼用药后（1～2天）可快速消失，如果此后再次出现声音嘶哑，建议进行头颈部体检 4。
▍发声困难分级及剂量调整 4,7
（点击下列分级按钮进行选择）
发声困难分级：1级
定义
轻度或间歇性声音嘶哑或声音改变，但完全能听懂
发声困难分级：2级
定义
中度或持续性声音改变，打电话时偶尔可能需要重复，但仍能听懂
发声困难分级：3级
定义
重度声音改变，包括以低声说话为主
▍发声困难的管理
- 评估：有针对地详细询问病史；对头颈部进行体格检查；认真客观地听患者嗓音；核查目前用药情况；ACE抑制剂、抗组胺药、利尿剂、抗胆碱能药、吸入性类固醇、双膦酸盐和抗精神病药与发声障碍的发展有关 4。
- 诊断标准：声音质量改变，音调，响度，发音费力影响交流或降低声音相关性生活质量 25。
- 多喝水、避免接触刺激物（烟草烟雾），及降低声音张力可能有助于发声困难的改善 4。
- 1级或2级：除了健康教育，无需药物干预 4；给予患者和家属情感上的支持 25。
- 3级以上发生后3个月仍未缓解者，或怀疑有严重的基础性病因者，均需转至耳鼻喉科就诊 4。怀疑有严重的基础性病因者，不论持续时间，都需转诊 25。
▍监测
在开始阿昔替尼治疗前应检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及胆红素基线水平，并在整个治疗期间定期监测这些指标 1。
▍肝功能异常分级及剂量调整 4,7
（点击下列分级按钮进行选择）
胆红素：大于正常值上限的～1.5倍
肝功能异常分级：1级
定义
ALT、AST：大于正常值上限的～2.5倍
胆红素：大于正常值上限的～1.5倍
胆红素：大于正常值上限的1.5～3倍
肝功能异常分级：2级
定义
ALT、AST：大于正常值上限的2.5～5倍
胆红素：大于正常值上限的1.5～3倍
胆红素：大于正常值上限的3～10倍
肝功能异常分级：3级
定义
ALT、AST：大于正常值上限的5～20倍
胆红素：大于正常值上限的3～10倍
胆红素：大于正常值上限的10倍
肝功能异常分级：4级
定义
ALT、AST：大于正常值上限的20倍
胆红素：大于正常值上限的10倍
ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶
▍肝功能异常的管理
患者服药前均进行肝功能检查，如有异常，先进行保肝治疗，待肝功能恢复正常后，才允许使用阿昔替尼治疗。在用药过程中，定期监测肝功能，如发现异常，及时给予对症处理，待肝功能恢复正常后，开始新一周期的治疗 10。
▍监测
在开始阿昔替尼治疗前应告知发生患者甲状腺功能减退的可能，并在开始治疗前对甲状腺功能[促甲状腺素(TSH)、三碘甲状原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)）]进行基线检测 1,26；阿昔替尼治疗期间应定期对甲状腺功能进行监测 1。
▍甲状腺功能减退的分级 4,7
▍甲状腺功能减退的管理
- 评估：阿昔替尼治疗开始之前，全面掌握患者病史；询问既往是否出现过治疗或基础疾病引起甲状腺功能减退的情况；基线期以及之后的访视中，若有临床指征时，应当开展血清或血浆甲状腺功能检；TSH检查始终都是确诊原发性甲状腺功能减退的首要检查 27；
- 处理：定期监测是处理甲状腺功能减退的必要措施，可以判断治疗的临床反应，了解患者服药依从性，以及观察有无药物相互作用；一般而言，不伴症状的TSH轻度升高，只需继续监测即可；对于重度生化检查异常（包括TSH超过10 mU/L）或者出现甲状腺功能减退临床症状的患者，就需要开展甲状腺激素（TH）替代治疗；甲状腺功能异常患者一般不需要暂停治疗，更不用中止治疗或调整剂量；根据医疗操作常规，左旋甲状腺素的剂量应当达到能使TSH浓度复常，症状消退的水平 28；
- 出现甲状腺功能减退后，补充甲状腺激素，大部分症状可得到改善。用药期间定时检测甲状腺功能，出现异常及时用药 10；
- 甲状腺功能减退的治疗对于控制疲乏等相关症状非常重要 29；
- 大约每8周对甲状腺功能进行一次评估，筛查甲状腺功能减退 29。
阿昔替尼用药指南旨在帮助您评估患者出现的不良反应的分级，并提供阿昔替尼说明书及医学文献中描述的处理策略。辉瑞公司无法对患者的治疗做出任何建议，应由医生根据特定患者的病史和临床状况做出临床判断，以采取合适的治疗措施。
针对如下常见不良反应，患者的应对措施：
- 可能有头痛、头晕眼花、心悸或晕厥，也可能没有症状 15,17
- 服用靶向药物期间患者应告知医生同时使用的其他药物 15,17
- 缓解患者紧张情绪 15,17
- 提倡低胆固醇、低盐、高纤维、优质蛋白、清淡饮食，控制总热量，少食脂肪及动物内脏，多食蔬菜、水果、豆类、牛奶，适当补充动物蛋白质，以鱼类为主 15,17
- 避免饮酒、抽烟，和浓茶、咖啡及刺激性食物，适当补钾、钙 15,17
- 密切观察血压变化，当出现明显头痛、颈部僵直感、恶心、颜面潮红或脉搏改变等血压症状或体征时，应让患者放松、安静，并去除诱因，严密观察血压波动情况，每15分钟测1次血压，直至血压正常 15,17
- 观察患者有无头痛、头晕、心悸、注意力不集中、烦躁、易怒等症状，及时发现病情并去医院接受诊治 15,17
- 多卧床休息和避免受凉，从而减轻肾脏负担 10,17
- 给予易消化、低蛋白、富含维生素的低盐饮食 10,17
- 用药过程中观察患者出入量、体重、皮肤弹性、水肿情况、意识状态等 10,17
- 向患者解释蛋白尿为服药所致，降低剂量或停止服药症状可消失，消除患者紧张情绪，嘱患者按要求定时监测尿蛋白，按要求减量或停止服药 10,17
- 注意安全，从卧姿、坐姿到站立时，动作尽量要慢，可减轻头晕，预防跌倒 13,17
- 嘱患者多卧床休息，适当活动，如果在活动时患者出现不适症状，应立即停止活动，绝对卧床休息 13,17
- 尽量避免诱发疲乏发作的诱因，注意保暖，保持情绪稳定等 13,17
- 解除心理负担和心理压力 13,17
- 将患者经常使用的物品放在容易拿去的地方 13,17
- 减少周围的干扰因素（噪音、人、电视），提供患者喜爱的娱乐活动，听广播、听音乐等 13,17
- 分散注意力（如游戏、音乐、阅读、社交）可能有助于减少疲乏 13,17
腹泻
- 选择易消化、低脂肪、高维生素、高热量的食物，少食多餐 17
- 避免刺激性、过敏性、过冷、过热，产气多的食物 17
- 冷刺激会加重肠蠕动加快，应注意对腹部的保暖，避免腹部按摩、压迫等机械性刺激 17
- 对乳制品敏感的患者，禁用奶制品 17
- 进食时为患者创造整洁、舒适、安全的进食环境，避免不良刺激（污物、药物、气味）的影响 17
- 中重度腹泻，要保持肛周皮肤清洁、干燥和舒适 17
- 重度腹泻不仅要保持肛周、床单位、内裤清洁和干燥，每次排便后用温水轻轻擦洗，软纸吸干。便后可用1:5000高锰酸钾溶液坐浴，保持局部干燥涂擦芝麻油、BB油、百多邦软膏或氧化锌软膏等 17
恶心、呕吐
- 根据患者饮食口味，注意食物色、香、味，调节饮食结构，以增加食欲 17
- 进食清淡易消化营养丰富的流质或半流质饮食，避免辛辣食物，温热适中，少食多餐，尽量减少对胃粘膜的刺激 17
- 若服用止吐药后，出现便秘应多吃蔬菜和水果，并进行适当的运动，帮助胃肠蠕动 17
- 屋内要保持安静、舒适、整洁，室内温度、温度要适宜，定时开窗通风，保持空气清新无异味 17
- 治疗时取舒适卧位，经常做深呼吸，放松自我，看喜欢的电视节目或听音乐，分散注意力 17
- 尽量避免手部和足部的摩擦，不要进行激烈的运动和体力劳动，使用减震的鞋垫，穿宽松舒适的鞋，坐着或躺着的时候抬高双下肢 17
- 减少接触热水的次数及接触高温物品 17
- 保持手足皮肤润滑。双手双脚每天用温水浸泡10分钟，抹干后再涂护肤霜，如凡士林软膏、橄榄油等 17
- 避免在日光下曝晒 17
- 必要时在医生指导下使用抗真菌或抗生素治疗 17
- 如果出现水泡要咨询医生处理 17
- 避免进食辛辣、刺激性食物 17
- 关注手掌与脚掌的变化 17
- 对于2级手足综合征出现皮肤疼痛时，可局部外用麻醉的药物，但如果要使用口服或静脉注射止痛药，则应谨慎评估患者的肝脏、肾脏和凝血功能 17
- 改善患者食欲，鼓励血红蛋白减少患者进食高蛋白、高维生素、高热量含铁丰富（如动物心、肝、瘦肉、蛋黄、鱼、豆类等）且易于消化的食物，饮食要多样化，避免偏食 17
- 食补的同时可适当服用铁剂，服药时避免与牛奶、茶、咖啡等同服 17
- 抗酸药、H 2受体拮抗剂也可抑制铁的吸收，避免同时服用 17
- 服用铁剂期间，大便会变成黑色，注意与消化道出血引起的黑便相鉴别 17
- 活动量以不感到疲劳、不加重气促等症状为度，酌情逐渐增加活动量 17
- 当发生口腔黏膜改变时注意口腔卫生，并给与口腔护理 17
- 多饮水以补充水分 30
- 休息，以防止嗓音疲劳、紧张和过度使用 30
- 在噪声大的空间中使用扩音设备，以帮助减少声音张力 30
- 在干燥的环境中使用室内加湿空气 30
- 避免刺激（如粉尘、吸烟、酒精、咖啡、工业化学物质），以减少对呼吸道、喉咙、鼻子和嘴的刺激 30
- 避免过度清嗓和咳嗽 30
- 避免过度用嗓或紧张性发声，如大喊大叫、在嘈杂环境中说话、耳语 30
- 避免长时间讲话 30
- 避免使用导致喉部干燥的药物 30
- 特别注意与酶诱导剂或酶抑制剂的同时使用，并在治疗期间进行肝功能监测 17
- 加强休息，适当活动，如散步、踏青、打球和打太极拳等 17
- 新鲜的蔬菜水果，含有丰富的维生素；含高蛋白的食物，如鱼、虾、精瘦肉等，促进肝细胞的修复；菌类食物，提高人体免疫力；海鲜类可修复破损的肝细胞；多喝水，促进肝脏的解毒功能；饮食清淡，戒烟戒酒 17
- 发现并报告甲状腺功能减退的临床症状，如疲乏、无力、肌肉疼痛和痉挛、畏寒等 10,27
- 遵医嘱服用甲状腺激素替代治疗药物 10,27
1.阿昔替尼片说明书.
2.Rini BI, et al. Long-Term Safety With Axitinib in Previously Treated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2015 Dec;13(6):540-7.e1-7.
3.Rini BI, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1931-9.
4.Larkin J, et al. Axitinib for the treatment of metastatic renal cell carcinoma: recommendations for therapy management to optimize outcomes. Am J Clin Oncol. 2014 Aug;37(4):397-403.
5.陈闪闪等. 靶向治疗的不良反应及处理. 中国实用外科杂志. 2010;30(7):531-534.
6.宗淑芳, 等. 酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期恶性肿瘤并发高血压的情况及其护理措施. 中国现代应用药学. 2015;32(11):1397-1400.
7.National Cancer Institute. CTCAE v.3.0. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf
8.中国医促会泌尿健康促进分会,中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会. 肾癌靶向药物治疗安全共识[J]. 现代泌尿外科杂志,2019,24(10):791-800.
9.Rini BI, et al. Hypertension among patients with renal cell carcinoma receiving axitinib or sorafenib: analysis from the randomized phase III AXIS trial. Target Oncol. 2015 Mar;10(1):45-53.
10.程东艳, 等. 阿昔替尼治疗转移性肾细胞癌的不良反应及护理. 护士进修杂志. 2015(15):1380-1382.
11.Izzedine H, et al. VEGF signalling inhibition-induced proteinuria: Mechanisms, significance and management. Eur J Cancer. 2010 Jan;46(2):439-48.
12.Nēgrier S, et al. Optimisation of sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma adverse-event management. EJC 2007;suppl 512-19
13.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Cancer-Related Fatigue Version 2.2024-October 30,2023.
14.Larkin JM, et al. Fatigue in renal cell carcinoma: the hidden burden of current targeted therapies. Oncologist. 2010;15(11):1135-46.
15.中国晚期肾癌靶向治疗不良反应管理专家共识专家组. 中国晚期肾癌靶向治疗不良反应管理专家共识(2015版). 2015;25(8):561-565.
16.Cohen RB, et al. Antiangiogenic therapy for advanced renal cell carcinoma: management of treatment-related toxicities. Invest New Drugs. 2012 Oct;30(5):2066-79.
17.缪景霞主编. 肿瘤生物与分子靶向治疗的应用及护理. 广州：广东科技出版社, 2011.08.
18.Wood LS. Management of vascular endothelial growth factor and multikinase inhibitor side effects. Clin J Oncol Nurs. 2009 Dec;13 Suppl:13-8.
19.National Cancer Institute. CTCAE v.5.0. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf
20.Lacouture ME, et al. Evolving strategies for the management of hand-foot skin reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Oncologist. 2008 Sep;13(9):1001-11.
21.谢晓冬，韩雅玲，侯明晓主编. 肿瘤分子靶向治疗不良反应防治. 北京：人民军医出版社, 2015.10.
22.Kollmannsberger C, et al. Sunitinib therapy for metastatic renal cell carcinoma: recommendations for management of side effects. Can Urol Assoc J. 2007 Jun;1(2 Suppl):S41-54.
23.DESAI, J.et al. Sunitinib malate in the treatment of renal cell carcinoma and gastrointestinal stromal tumor: Recommendations for patient management. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology, 2007 Dec;3: 167-176.
24.Motzer RJ, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24.
25.Schwartz SR, et al. Clinical practice guideline: hoarseness (dysphonia). Otolaryngol Head Neck Surg. 2009 Sep;141(3 Suppl 2):S1-S31.
26.黄春云, 等. 甲状腺功能检测指标的临床应用进展. 继续医学教育.2017;31(5):136-138.
27.Baskin HJ, et al. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract. 2002 Nov;8(6):457-469.
28.Fallahi P, et al. Thyroid dysfunctions induced by tyrosine kinase inhibitors. Expert Opin Drug Saf. 2014 Jun;13(6):723-33.
29.Bianchi L, et al. Thyroid dysfunction and tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2013 Aug 19;20(5):R233-45.
30.Stachler RJ, et al. Clinical Practice Guideline: Hoarseness (Dysphonia) (Update). Otolaryngol Head Neck Surg. 2018 Mar;158(1_suppl):S1-S42.
